Фармлоббі фактично попередило: імунотерапія раку дешевшою не стане

Глава Центру досконалості в онкології (онкологічного департаменту FDA) доктор Річард Паздур разом із колегою доктором Джулії Бівер закликали навести лад на ринку сучасних онкопрепаратів. І якщо спочатку на думку спадає згадка про непомірні ціни на такі ліки, то, вчитуючись у його риторику, розумієш: ні, йдеться зовсім не про вартість або доступність протипухлинних засобів. Навпаки, схоже, що FDA збирається заблокувати випуск конкурентів Keytruda та інших топових онкопрепаратів класу імунотерапії раку.

Конкуренція в ніші імунотерапії раку як… Дикий Захід

У статті йдеться про «неузгоджену та надмірну» розробку ліків класу інгібіторів контрольних точок. На сьогодні FDA схвалило лише сім таких антитіл, що охоплюють у сукупності понад 85 онкологічних показань.

Тим часом започатковано понад дві тисячі клінічних досліджень, що оцінюють щонайменше ще 33 інгібітори контрольних точок. Здавалося б, чудово! Але Річард Паздур та Джулія Бівер вважають, що це дуже-дуже погано.

Колеги опублікували в журналі NEJM статтю The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development, де висловили жаль з приводу того, що сьогодні багато компаній сподіваються отримати пришвидшене схвалення, часто – на основі недостатньо надійних або навіть суперечливих даних КД.

За статистикою, 45% онкопрепаратів у цьому класі були схвалені саме так.

Тепер FDA застерігає компанії, які розробляють інгібітори контрольних точок, від спроб дотримуватися цього стереотипу. Доктор Паздур заявив, що розробники повинні прямо порівнювати свій агент з тим, що вже зареєстрований і застосовується на практиці.

Паздур також висловив занепокоєння у звʼязку з проведенням випробувань незатверджених інгібіторів контрольних точок за межами США, «багато із яких спонсори проводили винятково або переважно в Китаї».

На його думку, вони важливі лише для захворювань, які «переважно спостерігають в Азії, таких як карцинома носоглотки».

Водночас чиновник жодним словом не обмовився про надмірно високі ціни на такі онкопрепарати, які, напевно, не знизяться, поки на ринку не зʼявляться доступніші альтернативи.

Загалом, позиція Паздура – добрий знак для виробників сучасних протиракових ліків. Річ у тім, що сім препаратів класу інгібіторів контрольних точок до PD-(L) – блокбастери класу імунотерапії раку – практично не конкурують за ціною.

Хоча проявляють себе, як завжди, бездоганно – з клінічного, тобто, фактично, з практичного погляду.

Блокбастери імунотерапії раку – навантаження на бюджет

Велика проблема в тому, що перегляд минулих умовних схвалень відомих західних препаратів для імунотерапії раку призвів до серії відкликань їх реєстрацій. Дослідники політики й економіки систем охорони здоровʼя розглядають це як сигнал зміни регуляторної політики щодо «бігфарми».

Згідно з недавнім дослідженням співробітників Гарвардського університету і Лондонської школи економіки і політичних наук, скасування шести показань для чотирьох таких протипухлинних ліків улетіла системі Medicare в добру копійчину.

Шість показань охоплюють серед іншого дуже перспективний з комерційної точки зору дрібноклітинний рак легенів, рак сечового міхура, рак шлунка та рак печінки та належать до відомих блокбастерів: Keytruda від Merck & Co; Opdivo від Bristol Myers Squibb; Tecentriq від Roche та Imfinzi від AstraZeneca.

На ці чотири препарати припало десять дозволів, виданих FDA за пришвидшеною процедурою, але відкликаних після невдач у підтверджувальних випробуваннях.

Як наслідок, скасування нових показань обійшлося системі Medicare у 569 мільйонів доларів США за три роки.

Описуючи витрати з бюджету як «бездумне марнотратство», група дослідників пропонує FDA «забезпечити своєчасне завершення підтверджувальних випробувань та пришвидшену процедуру скасування» у разі, якщо такі ліки не підтвердять своєї користі.

Швидко – значить, неякісно

Маркетингові дозволи, видані за пришвидшеною процедурою, надають у рамках ініціативи FDA, спрямованої на швидший вихід ринку ліків, розроблених для лікування тяжких захворювань. Препарати для імунотерапії раку ідеально підпадають під це визначення.

Втім, цей механізм – не потурання з боку держави. Реєстрація за пришвидшеною процедурою позбавляє розробників необхідності підтвердити переваги своїх препаратів надалі: за правилами агентства, вони проходять клінічну оцінку в «постмаркетингу».

Проте, відколи процедура пришвидшеного затвердження була вперше реалізована у 1992 році, скасування дозволів на використання таких ліків було швидше винятком, ніж правилом. Приблизно за 30-річну історію програми завернули лише 6% пришвидшених схвалень онкопрепаратів.

З іншого боку, дослідження, проведене у 2019 році ученим із Гарвардського університету, доктором Аароном Кессельхеймом, показало, що близько третини постмаркетингових досліджень, розпочатих у період з 1992 по 2008 рік, так і не було закінчено. Інакше кажучи, про необхідність довести ефективність та безпечність препарату виробники (і регулятор!) просто «забули».

Деякі дозволи на препарати імунотерапії раку діяли протягом кількох років, попри те, що підтверджувальні дослідження не відтворювали позитивних результатів.

Лише 19 із 93 показань щодо застосування ліків проти раку, які «швидко» затвердило FDA, було підтверджено згодом позитивними даними підтверджувальних випробувань (в основному – за загальною виживаністю).

Не дивно, що програму схвалень «нашвидкуруч» неодноразово критикували через відсутність точних даних і постмаркетингового контролю.

Імунотерапія раку: зухвалі новачки

Між тим нові препарати для імунотерапії раку прагнуть вивести інші виробники, серед яких, мабуть, найбільш амбіційна – біотехнологічна компанія EQRX.

Цього року приватна американська компанія EQRX поклялася виставити «радикально низьку ціну» на власний інгібітор контрольних точок сугемалімаб: за умови виходу на ринок він матиме на 75% нижчу вартість, ніж конкуренти.

Показово, що зниження цін не є «абсолютним» центральним елементом місії EQRX. Головне для компанії – продукти з ефективністю, рівною чи кращою, ніж у конкурентів. Хоча водночас для керівництва компанії ціна є ключовим компонентом, і вона має бути в центрі уваги, а одне з їхніх завдань – «запропонувати пацієнтам високоякісні ліки за набагато нижчими цінами».

Як приклад, можна навести препарат EQRX суміжного класу, показаний для лікування недрібноклітинного раку легенів. Це аумолертиніб, який EQRX розробляє в колаборації з китайською компанією Hansoh Pharma. У багатьох КД він уже показав надефективність і мав усі шанси стати першим затвердженим у США продуктом EQRX – на думку керівництва цієї компанії, аумолертиніб склав би конкуренцію такому блокбастеру, як Tagrisso.

Втім, поки новий продукт EQRX не отримає від регулятора добро, будь-яка вигода, що обговорюється, буде не більше, ніж теорією. І якщо повернутися до статті Паздура – теорією утопічною.

Природно, EQRX – не перша компанія, яка прагне цінової конкуренції з фармацевтичними гігантами. Давно заявляла про своє бажання вийти на ринок інгібіторів контрольних точок Checkpoint Therapeutics, проте про її успіхи нічого не чути вже кілька років.

Ринок препаратів імунотерапії раку: загроза Китаю

На додаток до згаданих ліків, на західні ринки звернулися кілька китайських біотехнологічних компаній. Багато з них завбачливо не діють наодинці і просувають свої проєкти в рамках партнерства із західними виробниками, наприклад,

• Novartis та BeiGene – тислелізумаб,
• Eli Lilly та Innovent Biologics – бренд Tyvyt (синтилімаб),
• Coherus BioSciences та Junshi Biosciences – торипалімаб,
• а також згадана вище EQRx та CStone Pharmaceuticals – сугемалімаб.

Спектр показань до застосування цих моноклональних антитіл, природно, не обмежується «суто китайською проблемою» карциноми носоглотки, як заявляв у своїй «розгромній» статті шеф онкологічного департаменту FDA.

Наприклад, тислелізумаб уже затверджений у Китаї для монотерапії уротеліальної карциноми та лімфоми Ходжкіна, а нині його випробовують при поширеніших пухлинах, зокрема, при раку легенів.

Синтилімаб також успішно використовують при гематологічних пухлинах. Мало того, вважають, що він кращий, ніж багато інших інгібіторів контрольних точок! За деякими даними, молекула цього антитіла має в десятки разів більшу афінність до таргетних білків – тобто міцніше звʼязується з потрібним рецептором – ніж знамениті пембролізумаб і ніволумаб (Keytruda або Opdivo).

У себе на батьківщині китайські інгібітори контрольних PD-1/L1 змогли зайняти провідні позиції на ринку з мізерними цінами у порівнянні з вартістю Keytruda або Opdivo. І в США їхні західні партнери або натякнули, або прямо заявили, що вони мають намір демпінгувати й там.

Ось тільки, схоже, пускати їх на західні ринки, особливо в такі прибуткові ніші, як НМРЛ, ніхто не збирається. Адже інакше, за логікою начальника онкологічного департаменту FDA, на ринку почнеться вже просто таки Дикий Схід.