Журналист, редактор The PharmaMedia
Несмотря на то, что в этом году отмечается уже 68 лет, как мировая медицинская практика получила этот эффективный инструмент против сахарного диабета и его осложнений, он все еще остается №1 в терапии диабета.
О месте метформина в современной медицине и о его несколько недооцененных возможностях, рассказывает врач-эндокринолог, диетолог, к.мед.н., ведущий научный сотрудник отдела диагностики и лечения метаболических заболеваний ЦИМТ НАН Украины Ольга Сергеевна ОРЛИК.
Метформин: новые свойства старой молекулы
Учитывая темпы развития современной медицины, сложно поверить, что молекула, которой почти 70 лет, остается одной из наиболее распространенных для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2Т) и других болезней, связанных с резистентностью к инсулину.
При этом он еще является одним из самых изученных препаратов современности.
Помимо снижения гликемии и инсулинорезистентности метформин обладает множеством других положительных эффектов:
- иммуномодуляция,
- снижение уровня холестерина,
- антиканцерогенное действие,
- антиэйджинг-эффект,
- противовоспалительное действие и т.д.
Современные исследования показывают: метформин – не только ингибитор глюконеогенеза печени. Мы недооцениваем несколько его свойств, имеющих важные клинические и научные последствия.
Например, сегодня уже достаточно много данных о механизме его действия.
Так, по классическим представлениям действие метформина – снижение печеночного производства глюкозы.
Однако накапливаются данные о «кишечных» механизмах: метформин изменяет кишечную инсулиночувствительность, повышает высвобождение GLP-1 и влияет на абсорбцию глюкозы в кишечнике.
Еще один недооцененный аспект, активно изучаемый сейчас – влияние на микробиоту, баланс которой, как известно, очень страдает из-за СД2Т.
Данные исследований показывают, что метформин изменяет состав кишечной микробиоты: ↑ Akkermansia и некоторых SCFA-продуцирующих штаммов, что может улучшать толерантность к глюкозе и модуляцию воспаления.
Такие метаболические эффекты открывают перспективу таргетирования микробиома как части метаболической терапии. Это также объясняет индивидуальную вариабельность ответа на препарат.
Ну и не забываем о том, что применение метформина ассоциируется с более низким риском сердечно-сосудистых событий, некоторым снижением риска отдельных типов рака и потенциальным замедлением возрастных изменений – от возрастной макулярной дистрофии до риска развития деменции, онкопатологии и т.д.
Метформин может задерживать развитие патологий, являющихся вызовом для современной медицины
Возрастная макулярная дистрофия
В 2022 году, на ежегодной конференции Американского сообщества по изучению заболеваний глаз (ASRS), ретинологами были представлены данные о снижении риска возрастной макулярной дистрофии (ВМД) у пациентов с СД2Т, принимавших метформин.
Исследование включало 312 тысяч пациентов с СД2Т. Было продемонстрировано: в группе метформина риск развития ВМД был ниже на 5% по сравнению с группой контроля (пациенты принимали различные сахароснижающие препараты).
Наибольший риск развития ВМД был в группе ситаглиптина, препаратов сульфонилмочевины и инсулина.
Риск возникновения деменции
Относительно способности метформина снижать риск возникновения деменции было определено 14 популяционных когортных исследований с участием почти 400 тысяч участников.
Этот метаанализ показал, что применение метформина связано с понижением риска всех подтипов деменции на 21%, а при длительном применении на 62%.
Сахарный диабет и онкопатология
Доказано, что сахарный диабет может быть независимым фактором риска повышенной смертности от рака, особенно рака толстой кишки, поджелудочной и молочной железы у женщин, а также рака печени и кишечника у мужчин.
Однако связь между диабетом и смертностью от рака несколько противоречива: в одном из метаанализов показано, что диабет ассоциируется с ↑ риска смерти от любого рака на 41%, позже, в другом метаанализе также выявлена эта взаимосвязь, а риск смертности от рака у больных сахарным диабетом был выше на 16%.
Существуют общие механизмы для патогенеза рака и диабета. В основном это множественные факторы риска, включающие пути пролиферации и апоптоза.
Факторы риска развития рака: гипергликемия, гиперинсулинемия, повышение биоактивности ИФР-1, оксидативный стресс, нарушение регуляции половых гормонов и хроническое воспаление.
К общим факторам риска также относятся: пожилой возраст, ожирение, курение и отсутствие достаточной физической активности.
Биологические механизмы включают гиперинсулинемию, инсулинорезистентность, оксидативный стресс, хроническое воспаление, активацию адипоцитов и т.д.
Несмотря на то, что одной из главных причин смерти людей с СД2Т были и остаются сердечно-сосудистые заболевания, а онкопатология остается на втором месте, снижение этих рисков является очень желаемым эффектом терапии.
И сейчас накапливается все больше доказательств такого свойства у метформина.
Так, данные анализа 355,420 случаев в когортных исследованиях показали, что монотерапия метформином ассоциируется со снижением риска развития онкопатологии на 30%.
В то время как монотерапия препаратами сульфонилмочевины была ассоциирована с ростом риска развития всех видов рака.
Влияние метформина на снижение веса
Этот эффект наблюдали большинство клиницистов: когда мы впервые даем пациенту метформин, и разъясняем ему принципы рационального питания, достаточную физическую активность и т.д. – пациент за несколько месяцев теряет пару-тройку килограммов. Но потом этот эффект останавливается.
Почему? Потому что метформин перестает работать? Вовсе нет! Метформин работает, но пациенты не так тщательно придерживаются наших рекомендаций по питанию: начинают есть как раньше, мало двигаются, не обращают внимания на качество ночного сна. Неудивительно, что эффект понижения веса постепенно останавливается.
Ведь метформин не является волшебной таблеткой для похудения, хотя и может помочь нашим пациентам удерживать оптимальный вес.
У него нет такого результата, как семаглутида (Ozempic, Wegovy) или тирзепатида (Mounjaro, Zepbound), которые мы применяем непосредственно для пациентов с СД2Т и ожирением.
Но! В долгосрочном исследовании, при участии более 3 тысяч человек, средняя потеря веса в группе метформина составила 2,5 кг. Около трети участников потеряли как минимум 5% массы тела через год.
И чем дольше они принимали препарат в период наблюдения (до 15 лет), тем лучше были результаты средней долгосрочной потери 6,2% веса тела.
В исследовании DPPOZ было также показано, что метформин способствует нормализации веса:
в группе метформина – снижение веса на 2,1 кг по сравнению с 0,1 кг в группе плацебо.
В группе модификации образа жизни первоначально отмечался наибольший эффект снижения веса – на 5,6 кг. Но пациенты постепенно набирали вес и возвращались к результатам, полученным на фоне приема метформина. Поэтому изменение образа жизни чрезвычайно эффективно, но в большинстве случаев пациентам не удается долго удержать достигнутые результаты.
А с возвращением к предыдущему весу увеличиваются и сердечно-сосудистые риски.
Метформин и модуляция микробиома
Метформин обладает способностью к имитации эффекта рестрикции калорий через модуляцию микробиома кишечника путем увеличения количества полезных бактерий и уменьшения количества патогенных микроорганизмов, а также содействия высвобождению глюкагоноподобного фактора 1.
Метформин и липидный профиль
В продолжительных клинических исследованиях подтверждено, что таблетки метформина с немедленным высвобождением дважды в день способны снижать уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.
NB! При приеме метформина XR форм такого эффекта не наблюдается. Вероятно, это связано с тем, что эти препараты используются вечером.
Более того, XR формы могут даже несколько повышать уровни триглицеридов.
Метформин – наиболее изученный геропротектор
Благодаря положительному влиянию на предотвращение СД2Т, ССЗ и онкопатологии, особенно когда мы назначаем препарат на этапе предиабета, метформин уже несколько лет признается одним из ведущих средств продления «здоровой продолжительности жизни» – противодействия старению.
Об этом свидетельствует исследование TAME (Targeting Aging with Metformin). Многочисленные метаанализы также предполагают связь между использованием метформина и снижением заболеваемости раком.
Исследования TAME сосредоточены на лицах, не страдающих СД2Т, но принимающих метформин.
Это, по мнению авторов исследования, позволяет лучше установить потенциал метформина относительно широкого снижения заболеваемости раком и другими возрастными болезнями у людей.
Влияние метформина на фертильность мужчин и женщин
По данным исследования, опубликованного в Journal of Diabetes Investigation, метформин влиял на качество спермы и фрагментацию ДНК сперматозоидов у мужчин с ЦД2Т и олигоастенозооспермией.
На фоне приема препарата у мужчин отмечалось лучшее качество спермы и уменьшение фрагментации ДНК сперматозоидов. Однако этот эффект наблюдался у пациентов с незначительным нарушением качества спермы.
При более существенных нарушениях, метформин не выявил эффективности.
Каков же механизм воздействия на качество спермы? Первое и основное – это снижение уровня оксидативного стресса → антиоксидантное действие против окислительного повреждения активными формами кислорода → усиление фосфорилирования 5ʼ-АМФ активной протеинкиназы (АМРК), которая является белком-сенсором клеточного энергетического статуса (метаболизм глюкозы и липидов) → улучшение секреции ЛГ, ФСГ и тестостерона.
В исследованиях также показано, что метформин улучшает показатели фертильности у женщин с инсулинорезистентностью, что связано с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), а также у мужчин с ожирением и пониженной фертильностью.
Лечение метформином восстанавливает менструальный цикл у женщин, уменьшает частоту кесаревых сечений и количество преждевременных родов.
Эти данные были опубликованы в метаанализе «Metformin in Reproductive Biology».
Метформин снижает уровень тестостерона при гиперандрогении, например при СПКЯ и преждевременном половом дозревании у женщин и улучшает фертильность взрослых мужчин с метаболическим синдромом благодаря увеличению выработки тестостерона.
Резюме
Итак, как видим, помимо снижения гликемии и инсулинорезистентности, метформин демонстрирует множественные плейотропные эффекты, среди которых:
- ↓ риск развития возрастной макулярной дистрофии у пациентов с СД2Т;
- ↓ риск всех видов деменции;
- ↓ риск развития онкопатологии;
- способствует нормализации веса, в условиях рациональной диеты и физической активности;
- способствует модуляции микробиома;
- способствует улучшению липидного профиля (формы метформина немедленного высвобождения);
- способствует улучшению фертильности мужчин и женщин детородного возраста с инсулинорезистентностью;
- позволяет продлить продолжительность жизни путем снижения риска ассоциированных с возрастом болезней.
