Журналіст, редактор The PharmaMedia
Попри те, що цього року відзначається вже 68 років, відколи світова медична практика отримала цей ефективний інструмент проти цукрового діабету та його ускладнень, він все ще лишається № 1 в терапії діабету.
Про місце метформіну в сучасній медицині та про його дещо недооцінені можливості, розповідає лікар-ендокринолог, дієтолог, к.мед.н., провідний науковий співробітник відділу діагностики та лікування метаболічних захворювань ЦІМТ НАН України Ольга Сергіївна ОРЛИК.
Метформін: нові властивості старої молекули
З огляду на темпи розвитку сучасної медицини, складно повірити, що молекула, якій майже 70 років, досі лишається однією з найпоширеніших для лікування цукрового діабету 2 типу (ЦД2Т) та інших хвороб, повʼязаних з резистентністю до інсуліну.
При цьому він ще й є одним з найвивченіших препаратів сучасності.
Крім зниження глікемії та інсулінорезистентності метформін володіє безліччю інших позитивних ефектів:
- імуномодуляція,
- зниження рівня холестерину,
- антиканцерогенна дія,
- антиейджинг-ефект,
- протизапальна дія тощо.
Сучасні дослідження показують: метформін – не лише інгібітор глюконеогенезу печінки. Ми недооцінюємо кілька його властивостей, які мають важливі клінічні та наукові наслідки.
Наприклад, сьогодні вже є досить багато даних про механізм його дії.
Так, за класичними уявленнями дія метформіну – зниження печінкового виробництва глюкози.
Однак накопичуються дані про «кишкові» механізми: метформін змінює кишкову інсуліночутливість, підвищує вивільнення GLP-1 та впливає на абсорбцію глюкози в кишечнику.
Ще один недооцінений аспект, що активно вивчається нині – вплив на мікробіоту, баланс якої, як відомо, дуже страждає через ЦД2Т.
Дані досліджень демонструють, що метформін змінює склад кишкової мікробіоти: ↑ Akkermansia та деяких SCFA-продукуючих штамів, що може покращувати толерантність до глюкози та модуляцію запалення.
Такі метаболічні ефекти відкривають перспективу таргетування мікробіому як частини метаболічної терапії. Це також пояснює індивідуальну варіабельність відповіді на сам препарат.
Ну і не забуваймо про те, що застосування метформіну асоціюється з нижчим ризиком серцево-судинних подій, певним зниженням ризику окремих типів раку та потенційним уповільненням вікових змін – від вікової макулярної дистрофії до ризику розвитку деменції, онкопатології тощо.
Метформін може затримувати розвиток патологій, що є викликом для сучасної медицини
Вікова макулярна дистрофія
2022 року, на щорічній конференції Американської спільноти з вивчення захворювань очей (ASRS), ретинологами були представлені дані про зниження ризику вікової макулярної дистрофії (ВМД) у пацієнтів з ЦД2Т, що приймали метформін.
Дослідження включало 312 тисяч пацієнтів з ЦД2Т. Було продемонстровано: у групі метформіну ризик розвитку ВМД був нижчим на 5% порівняно з групою контролю (пацієнти приймали різні цукрознижувальні препарати).
Найбільший ризик розвитку ВМД був в групі ситагліптину, препаратів сульфонілсечовини та інсуліну.
Ризик виникнення деменції
Щодо здатності метформіну знижувати ризик виникнення деменції, було визначено 14 популяційних когортних досліджень за участю майже 400 тисяч учасників.
Цей метааналіз показав, що застосування метформіну повʼязане зі зниженням ризику всіх підтипів деменції на 21%, а при тривалому застосуванні на 62%.
Цукровий діабет та онкопатологія
Доведено, що цукровий діабет може бути незалежним фактором ризику підвищеної смертності від раку, особливо раку товстої кишки, підшлункової залози та молочної залози у жінок, а також раку печінки та кишечника у чоловіків.
Однак, звʼязок між діабетом та смертністю від раку є дещо суперечливим: в одному з метааналізів показано, що діабет асоціюється з ↑ ризику смерті від будь-якого раку на 41%, пізніше, в іншому метааналізі, також виявлено цей взаємозвʼязок, а ризик смертності від раку у хворих на цукровий діабет був вищим на 16%.
Існують спільні механізми для патогенезу раку та діабету. В основному це множинні фактори ризику, що включають шляхи проліферації й апоптозу.
Фактори ризику розвитку раку: гіперглікемія, гіперінсулінемія, підвищення біоактивності ІФР-1, оксидативний стрес, порушення регуляції статевих гормонів і хронічне запалення.
До загальних факторів ризику також належать: похилий вік, ожиріння, куріння і відсутність достатньо фізичної активності.
Біологічні механізми включають: гіперінсулінемію, інсулінорезистентність, оксидативний стрес, хронічне запалення, активація адипоцитів тощо.
Попри те, що однією з головних причин смерті людей з ЦД2Т були й лишаються серцево-судинні захворювання, а онкопатологія лишається на другому місці, зниження цих ризиків є дуже бажаним ефектом терапії.
І зараз накопичується дедалі більше доказів щодо такої властивості у метформіну.
Так, дані аналізу 355,420 випадків у когортних дослідженнях показали, що монотерапія метформіном асоційована зі зниженням ризику розвитку онкопатології на 30%.
У той час як монотерапія препаратами сульфонілсечовини була асоційована зі зростанням ризику розвитку всіх видів раку.
Вплив метформіну на зниження ваги
Цей ефект спостерігали більшість клініцистів: коли ми вперше даємо пацієнту метформін, й роз’яснюємо йому принципи раціонального харчування, достатню фізичну активність тощо, – пацієнт за кілька місяців втрачає пару-трійку кілограмів. Але потім цей ефект припиняється.
Чому? Тому що метформін перестає працювати? Зовсім ні! Метформін працює, але пацієнти не так ретельно дотримуються наших рекомендацій щодо харчування: починають їсти як раніше, мало рухаються, не звертають уваги на якість нічного сну. Не дивно, що ефект зниження ваги поступово припиняється.
Адже метформін не є чарівною пігулкою для схуднення, хоча й може допомогти нашим пацієнтам утримувати оптимальну вагу.
Він не матиме такого результату, як семаглутид (Ozempic, Wegovy) або тирзепатид (Mounjaro, Zepbound), які ми застосовуємо безпосередньо для пацієнтів з ЦД2Т та ожирінням.
Але! У довгостроковому дослідженні, за участі понад 3 тисячі осіб, середня втрата ваги в групі метформіну становила 2,5 кг. Близько третини учасників втратили принаймні 5% маси тіла через рік.
І чим довше вони приймали препарат в період спостереження (до 15 років), тим кращими були результати щодо середньої довгострокової втрати 6,2% ваги тіла.
У дослідженні DPPOZ було також показано, що метформін сприяє нормалізації ваги:
у групі метформіну — ↓ ваги на 2,1 кг в порівнянні з 0,1 кг у групі плацебо.
У групі модифікації способу життя спочатку зазначався найбільший ефект зниження ваги – на 5,6 кг. Але пацієнти поступово набирали вагу та повертались до результатів, що були отримані на тлі прийому метформіну. Тому зміна способу життя є надзвичайно ефективною, але в більшості випадків пацієнтам не вдається довго утримати досягнені результати.
А з поверненням до попередньої ваги, збільшуються й серцево-судинні ризики.
Метформін та модуляція мікробіому
Метформін володіє здатністю до імітації ефекту рестрикції калорій через модуляцію мікробіому кишківника шляхом збільшення кількості корисних бактерій і зменшення кількості патогенних мікроорганізмів, а також сприяння вивільненню глюкагоноподібного фактора 1.
Метформін та ліпідний профіль
У довготривалих клінічних дослідженнях підтверджено, що таблетки метформіну з негайним вивільненням двічі на день, здатні знижувати рівень загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів.
NB! При прийомі метформіну XR форм такого ефекту не спостерігається. Ймовірно, це повʼязано з тим, що ці препарати застосовуються ввечері.
Щобільше, XR форми можуть навіть дещо підвищувати рівні тригліцеридів.
Метформін – найкраще вивчений геропротектор
Завдяки позитивному впливу на запобігання ЦД2Т, ССЗ та онкопатології, особливо коли ми призначаємо препарат на етапі предіабету, метформін вже декілька років поспіль визнається одним з провідних засобів подовження «здорової тривалості життя» – протидії старінню.
Про це свідчить дослідження TAME (Targeting Aging with Metformin). Численні метааналізи також припускають звʼязок між використанням метформіну та зниженням захворюваності на рак.
Дослідження TAME зосереджені на особах, які не страждають на ЦД2Т, але приймають метформін.
Це, на думку авторів дослідження, дозволяє краще встановити потенціал метформіну щодо широкого зниження захворюваності на рак та інші вікові хвороби у людей.
Вплив метформіну на фертильність чоловіків та жінок
За даними дослідження, що опубліковане в Journal of Diabetes Investigation, метформін впливав на якість сперми та фрагментацію ДНК сперматозоїдів у чоловіків з ЦД2Т та олігоастенозооспермією.
На тлі прийому препарату у чоловіків відзначалася краща якість сперми та зменшення фрагментації ДНК сперматозоїдів. Проте цей ефект спостерігався у пацієнтів з незначним порушенням якості сперми.
При суттєвіших порушеннях, метформін не виявив ефективності.
Який же механізм впливу на якість сперми? Перше і основне – це зниження рівня оксидативного стресу → антиоксидантна дія проти окисного пошкодження активними формами кисню → посилення фосфорилювання 5’-АМФ активної протеїнкінази (АМРК), яка є білком-сенсором клітинного енергетичного статусу (метаболізм глюкози та ліпідів) → покращення функцій сперматозоїдів шляхом підвищення активності АМРК → покращення секреції ЛГ, ФСГ та тестостерону.
У дослідженнях також показано, що метформін покращує показники фертильності у жінок з інсулінорезистентністю, що повʼязане з синдромом полікістозних яєчників, а також у чоловіків з ожирінням та зниженою фертильністю.
Лікування метформіном відновлює менструальний цикл у жінок, зменшує частоту кесаревих розтинів та кількість передчасних пологів.
Ці дані були опубліковані в метааналізі «Metformin in Reproductive Biology».
Метформін знижує рівень тестостерону при гіперандрогенії, наприклад, при синдромі полікістозних яєчників та передчасному статевому дозріванні у жінок і покращує фертильність дорослих чоловіків з метаболічним синдромом через збільшення вироблення тестостерону.
Резюме
Отже, як бачимо, крім зниження глікемії та інсулінорезистентності, метформін демонструє множинні плейотропні ефекти, серед яких:
- ↓ ризику розвитку вікової макулярної дистрофії у пацієнтів з ЦД2Т;
- ↓ ризику всіх видів деменції;
- ↓ризику розвитку онкопатології;
- сприяє нормалізації ваги, за умов раціональної дієти та фізичної активності;
- сприяє модуляції мікробіому;
- сприяє покращенню ліпідного профілю (форми метформіну негайного вивільнення);
- сприяє покращенню фертильності чоловіків та жінок дітородного віку з інсулінорезистентністю;
- дозволяє подовжити тривалість життя шляхом зниження ризику асоційованих з віком хвороб.
