Медленная эволюция фармакотерапии гепатита В: путь к функциональному лечению

В 2016 году ВОЗ объявила амбициозную цель ликвидации вирусной инфекции, частично вдохновленная достижениями в области терапии гепатита С. Инициатива, одобренная всеми государствами-членами организации, направлена на сокращение новых случаев заражения на 90% и смертности на 65% к 2030 году.

Насколько она реалистична, оценил профильный ресурс Fierce Biotech, который обсудил проблему медленного прогресса в разработке лекарств от этого заболевания с экспертами отрасли.

По аналогии с гепатитом С

Фармакотерапия гепатита B претерпела долгий и сложный путь развития. На протяжении десятилетий фармацевтическая индустрия и медицинская наука разрабатывали и совершенствовали средства для борьбы с этим заболеванием.

Что ж, разработчики лекарств от гепатита В, который вызывает повреждение печени, фиброз, цирроз, печеночную недостаточность и смерть, демонстрируют медленный прогресс, как и ранее до этого – разработчики препаратов от гепатита С.

Лоуренс Блатт, генеральный директор Aligos Therapeutics, знает кое-что о медленном прогрессе в разработке лекарств против вирусных инфекций печени. Он был «в восторге» еще в середине 1990-х, когда препарат Infergen, рекомбинантный интерферон, который он изобрел в партнерстве с Amgen, показал хоть незначительную, но эффективность у пациентов с гепатитом С.

В 1998 году появился рибавирин и при использовании в сочетании с интерфероном почти утроил частоту ответов.

Прошло более десяти лет, прежде чем были зарегистрированы первые противовирусные препараты прямого действия, что стало значительным прорывом в этой отрасли.

Доктор Кэтрин Стеман-Брин, возглавляющая стартап Chroma Medicine, описывает аналогичную картину. Свою карьеру она начинала с разработки вариантов лечения гепатита С у людей с хронической болезнью почек. В 1993 году, по ее словам, примерно каждый пятый пациент, находящийся на диализе, был инфицирован вирусом гепатита С – и потребовалось много времени, чтобы уйти от этой мрачной статистики.

Биотехнологические компании, которыми руководят два спикера Fierce Biotech, в настоящее время переключились на столь же опасное заболевание печени: гепатит В. Клинические проблемы, с которыми они сталкивались при разработке лекарств от гепатита С, вернулись, и вынудили отказаться от подобных проектов многие компании.

«Не в приоритете»

Но есть и более серьезное препятствие: гепатит B никогда не был главной проблемой инфекционистов.

«Гепатит В всегда был «болезнью-падчерицей», ему никогда не придавали особого значения», — считает директор Фонда гепатита В Чари Коэн.

Что касается исследований, за последние годы ученые многое узнали о гепатите В, но не решили «биологическую дилемму»: одно дело – подавить лекарствами уровень вирусной нагрузки, но совсем другое — остановить репликацию ДНК.

Таков опыт Assembly Biosciences, которая разработала вебикорвир – селективный неизкомолекулярный ингибитор основного белка HBV – который, по словам руководителей, показал «высокую противовирусную активность». Но со второй частью проблемы — устранением «назойливой» ДНК вируса, находящейся в ядре, — дела обстояли не так уж хорошо.

Это вынудило компанию прекратить разработку и сосредоточить внимание на других заболеваниях.

Коллегам Assembly Biosciences также пришлось пересмотреть свои планы. Например, Aligos закрыла или приостановила четыре программы борьбы с гепатитом B с января 2022 года по февраль 2023 года, уволив 10% сотрудников.

Некоторые компании полностью прекратили работу в этом направлении. Johnson & Johnson объявила в этом году, что прекращает все разработки лекарств против гепатита, а маленькая компания Antios Therapeutics, поддерживаемая RA Capital, и вовсе закрылась в феврале.

Последние в своем роде

Из немногих, кто не теряет надежду – GSK, разрабатывающая антисмысловой олигонуклеотид бепировирсен от своего партнера Ionis Pharmaceuticals. Эта синтетическая одноцепочечная нуклеотидная последовательность довольно успешно исследуется как в качестве монотерапии, таки и в комбинации с аналогами нуклеозидов или пегилированным интерфероном.

Остается сражаться с гепатитом В и Barinthus Therapeutics, ранее известная как Vaccitech, которая недавно представила обнадеживающие данные нескольких исследований 2 фазы по оценке кандидата VTP-300 в разных схемах.

Свой подход пытается внедрить также Chroma Medicine – стартап, стремящийся таргетно контролировать метилирование ДНК и другие эпигенетические процессы, используемые для «включения» или «выключения» генов, без внесения необратимых правок в сам код. В этом году биотехнологическая компания представила доклинические данные, раскрывающие потенциале ее технологии эпигенетического редактирования. Правда, пока что Chroma Medicine удалось вылечить только мышей.

Также инвестирует в «профильные» разработки Gilead Sciences, недавно передавшая компании Assembly Biosciences более 100 миллионов долларов США в обмен на доли в правах ан активы. Это финансирование позволило Assembly Biosciences возобновить программу по развитию ингибитора основного белка следующего поколения, ABI-4334, по крайней мере, до фазы 1b (ранее компании пришлось приостановить работу над этой программой, чтобы сэкономить деньги).

Ставка на профилактику

Кроме разработки новых препаратов, важным компонентом в борьбе с гепатитом B являются программы противоэпидемического воздействия. Вакцинация, проверка доноров крови и другие профилактические меры способствуют снижению распространения гепатита B.