Радиофармпрепараты: ядерная бомба против рака

Идея облучать опухоли не нова: клиницисты давно начали регулярно применять радиацию для уничтожения рака, но эту терапию трудно назвать высокоселективной. Так что ученые и производители лекарств уже давно ищут способы ограничить мощный эффект радиации исключительно злокачественными клетками, не затрагивая при этом здоровые.

Радиолигандная терапия – направление, развившееся из таргетной радиоизотопной терапии, хорошо зарекомендовавшей себя среди других клинических показаний в качестве варианта лечения рака щитовидной железы и метастазов в костях, образовавшихся вследствие распространения рака предстательной железы.

Но в то время как таргетная радиоизотопная терапия обеспечивает точность на уровне органов, радиофармпрепараты обеспечивают точность на клеточном уровне.

Применение радиофармпрепаратов: основные показания

В настоящее время радиофармацевтические препараты создаются с использованием более безопасных изотопов, что иногда позволяет использовать эти лекарства в медицинских учреждениях, не требующих сверхдорогого оборудования. Таким образом, сегодня радиофармпрепараты могут применяться не только в отделениях ядерной медицины.

Применение радиофармпрепаратов может быть эффективным методом лечения онкологических заболеваний, устойчивых или невосприимчивых к другим терапевтическим методам, таким как химиотерапия.

Правда, пока что использование радиолигандов ограничено такими показаниями, как

• рак предстательной железы (определенные виды: метастатический, чувствительный как кастрации и т.д.)
• нейроэндокринные опухоли (локализованные в кишечнике)
• лимфомы,
• метастатические поражения (различного генеза).

Кроме того, потенциал радиолигандов сегодня исследуются при меланоме, раке молочной железы, некоторых типах опухолей легкого, глиобластоме, хроническом миелоидном лейкозе и раке поджелудочной железы.

Виды радиофармпрепаратов для лечения и диагностики рака

При распаде различные радиоизотопы испускают излучение с разным уровнем энергии и эффективны на разных дистанциях.

Виды радиофармпрепаратов разделяют по трем существующим типам излучения:

• Альфа (α-излучатели) обладают очень высокой энергией и малым радиусом действия — охват примерно 1–3 клетки.
• Бета (β-излучатели) имеют меньшую энергию и больший радиус действия.
• Гамма (γ-излучатели) имеют самую низкую интенсивность энергии и самый большой радиус действия.

Именно эти свойства предопределяют назначение частицы – диагностическое или терапевтическое. Для визуализации опухолей обычно используется гамма-излучение, для лечения – α- и β-, генерирующие ионизирующее излучение с малой глубиной проникновения в ткань и выделяющие энергию вблизи мишеней.

Например, один из наиболее известных в наше время радиофармпрепаратов, который используется для лечения рака простаты Pluvicto (Lutetium-177–PSMA-617), излучает β-частицы.

Независимо от типа\ характера излучения каждый радиоизотоп имеет характерный период полураспада, который обозначает, как долго атомы будут оставаться радиоактивными. Это предопределяет требования к условиям, в которых проводится лечение радиофармпрепаратами.

Лечение радиофармпрепаратами – целенаправленно к опухоли

Поскольку узконаправленное альфа- или бета-излучение действует на короткое расстояние, лечение радиофармпрепаратами, как правило, проходит с самоограничивающимися побочными эффектами и относительно хорошо переносится.

Для терапевтических целей подходят радиофармпрепараты, образующие сильную связь с опухолью – имеющие высокую аффинность к опухоли. Они могут доставлять дозы радиации непосредственно к опухолям или метастазам, минуя нормальную \ здоровую ткань.

Выбор молекулы, которая доставляет излучение к опухоли, определяется ее аффинностью – или способностью к связыванию – к таргетным структурам опухоли, таким как антигены или рецепторы.

Оптимальный для терапевтических целей радиофармпрепарат должен:

• действовать исключительно в клетках злокачественных опухолей;
• достигать всех клеток злокачественных опухолей во всех местах их локализации;
• устранять клетки злокачественной опухоли с большой эффективностью.

Введение радиофармпрепаратов

Радиоактивные лекарства можно вводить перорально (в форме таблеток \ капсул), внутривенно или интерстициально.

Способы получения радиофармпрепаратов

Приготовление радиофармпрепаратов включает три основных этапа:

1. производство радионуклидов,
2. синтез нерадиоактивного соединения (лиганда)
3. и реакцию радионуклида с нерадиоактивным соединением.

Одним из захватывающих аспектов радиолигандной терапии является возможность комбинирования различных видов радиоактивных атомов и молекул-мишеней в разные комбинации, уникальные для конкретного типа опухоли.

Синтез радиофармпрепаратов: современные подходы

Современные радиофармацевтические препараты состоят как минимум из двух активных частей:

1. радиоизотопа, излучающего радиацию, которая должна убить целевую\ злокачественную клетку
2. лиганда, селективно связывающегося с поверхностью целевой \ раковой клетки по специфическим маркерам.

Обе эти части крепятся друг к другу линкером.

Собственно, радиоизотоп нужен непосредственно для лечения, в то время как лиганд идентифицирует клетки определенной опухоли, ориентируясь на заданную мишень (рецептор). Лиганд способен находить клетки, представляющие опухоль, независимо от их местоположения в организме пациента, и доставлять излучение непосредственно к ним.

Такой дизайн радиоактивного лекарства позволяет ограничить повреждение здоровых клеток и, соответственно, минимизировать риск развития нежелательных явлений.

Состоящие из двух компонент радиолиганды – это более простые лекарства; в последнее время создаются все более сложные конструкции. К ним относятся конъюгаты радиофармпрепаратов с миметиками антител – искусственных белков, которые могут нацеливаться на заданные антигены так же, как и традиционные антитела, но при этом отличаются более мелкими размерами и высокой афинностью.

Производство радиофармпрепаратов: прогресс ускоряется

Достижения в производстве радиоизотопов — в сочетании с крупными инвестициями со стороны крупных фармацевтических компаний, таких как Novartis и Bayer — вдохновил новую волну стартапов, большинство из которых действуют в США. Впрочем, на растущий интерес медико-биологической отрасли к радиофармпрепаратам реагируют не только американские стартапы.

Например, недавно в такого разработчика, биотехнологическую компанию Full-Life Technologies со штаб-квартирой в Шанхае и офисами в Брюсселе, инвестировала 37 миллионов долларов Sequoia China.

Full-Life Technologies создает преимущественно «классические» соединения, состоящие из двух частей: радиолиганда, предназначенного для уничтожения опухолевых клеток, и направляющей молекулы, доставляющей «ядерную бомбу» точно к цели. Впрочем, некоторые из ее радиофармпрепаратов более продвинуты – оптимизированы однодоменными антителами или пептидами. Такие кандидаты будут применяться для тераностики, т.е. как для лечения, так и диагностики рака.

Компания также разрабатывает свои собственные линкеры для радионуклидов. Первыми мишенями для ее лекарств выбраны белок активации фибробластов (FAP), клаудин 18.2 и гуанилилциклаза: эти протеины сверхэксперссируются определенными типами опухолей.