Шеф-редактор thePharmaMedia
Радіофармпрепарати (радіоліганди) – клас лікарських засобів, які застосовуються для терапії та діагностики злоякісних пухлин, зокрема, нейроендокринних новоутворень та метастазів різної локалізації.
Ідея опромінювати пухлини не така вже й нова: радіацію давно почали застосовувати для знищення раку, але променеву терапію важко назвати високоселективною. Так що вчені та виробники ліків давно шукають шляхи, щоб обмежити потужний ефект радіації виключно злоякісними клітинами, не «чіпляючи» при цьому здорових.
Радіолігандна терапія – напрямок, що розвинувся з таргетної радіоізотопної терапії, що добре зарекомендувала себе серед інших клінічних показань як варіант лікування раку щитовидної залози та метастазів у кістках, що утворилися внаслідок поширення раку передміхурової залози.
Але в той час, коли таргетна радіоізотопна терапія забезпечує точність на рівні органів, радіофармпрепарати забезпечують точність на клітинному рівні.
Сучасні радіофармпрепарати доставляють іонізуюче випромінювання до злоякісних клітин з мінімальним впливом на здорові клітини.
Застосування радіофармпрепаратів: основні показання
Зараз радіофармацевтичні препарати створюються з використанням безпечніших ізотопів, що іноді дозволяє використовувати ці ліки в медичних установах, що не потребують наддорогого обладнання. Таким чином, сьогодні радіофармпрепарати можуть застосовуватись не лише у відділеннях ядерної медицини.
Застосування радіофармпрепаратів може бути ефективним методом лікування онкологічних захворювань, стійких або несприйнятливих до інших терапевтичних методів, таких як хіміотерапія.
Щоправда, в наш час використання радіолігандів обмежено такими свідченнями, як
- рак передміхурової залози (певні види: метастатичний, чутливий як кастрації тощо)
- нейроендокринні пухлини (локалізовані у кишечнику)
- лімфоми,
- метастатичні ураження (різного генезу).
Радіофармпрепарати знищують злоякісні клітини, ушкоджуючи їхню ДНК.
Крім того, потенціал радіолігандів сьогодні досліджуються при меланомі, раку молочної залози, деяких типах пухлин легені, гліобластомі, хронічному мієлоїдному лейкозі та раку підшлункової залози.
Види радіофармпрепаратів для лікування та діагностики раку
При розпаді різні радіоізотопи випромінюють випромінювання з різним рівнем енергії та ефективні на різних дистанціях.
Види радіофармпрепаратів поділяють за трьома існуючими типами випромінювання:
- Альфа (α-випромінювачі) мають дуже високу енергію і малий радіус дії — охоплення приблизно 1-3 клітини.
- Бета (β-випромінювачі) мають меншу енергію та більший радіус дії.
- Гамма (γ-випромінювачі) мають найнижчу інтенсивність енергії та найбільший радіус дії.
Саме ці властивості визначають призначення частки – діагностичне чи терапевтичне. Для візуалізації пухлин зазвичай використовується гамма-випромінювання, для лікування — α- і β-, що генерують іонізуюче випромінювання з малою глибиною проникнення в тканину і виділяють енергію поблизу мішеней.
Наприклад, один із найвідоміших у наш час радіофармпрепаратів, який використовується для лікування раку простати Pluvicto (Lutetium-177–PSMA-617), випромінює β-частинки.
Незалежно від типу характеру випромінювання кожен радіоізотоп має характерний період напіврозпаду, який позначає, як довго атоми залишатимуться радіоактивними. Це визначає вимоги до умов, за яких проводиться лікування радіофармпрепаратами.
Лікування радіофармпрепаратами – цілеспрямовано до пухлини
Оскільки вузьконаправлене альфа- чи бета-випромінювання діє на коротку відстань, лікування радіофармпрепаратами, як правило, проходить з побічними ефектами, що самообмежуються, і відносно добре переноситься.
Для терапевтичних цілей підходять радіофармпрепарати, що утворюють сильний звʼязок з пухлиною, що мають високу афінність до пухлини. Вони можуть доставляти дози радіації безпосередньо до пухлин або метастазів, минаючи нормальну \ здорову тканину.
Вибір молекули, яка доставляє випромінювання до пухлини, визначається її афінністю або здатністю до звʼязування до таргетних структур пухлини, таким як антигени або рецептори.
Оптимальний для терапевтичних цілей радіофармпрепарат повинен:
- діяти виключно у клітинах злоякісних пухлин;
- досягати всіх клітин злоякісних пухлин у всіх місцях їхньої локалізації;
- усувати клітини злоякісної пухлини з великою ефективністю.
Введення радіофармпрепаратів
Радіоактивні ліки можна вводити перорально (у формі таблеток \ капсул), внутрішньовенно або інтерстиціально.
Способи отримання радіофармпрепаратів
Приготування радіофармпрепаратів включає три основні етапи:
- виробництво радіонуклідів,
- синтез нерадіоактивної сполуки (ліганда)
- та реакцію радіонукліду з нерадіоактивною сполукою.
Один із захоплюючих аспектів радіолігандної терапії — можливість комбінування різних видів радіоактивних атомів та молекул-мішеней у різні комбінації, унікальні для конкретного типу пухлини.
Синтез радіофармпрепаратів: сучасні підходи
Сучасні радіофармацевтичні препарати складаються як мінімум із двох активних частин:
- радіоізотопу, що випромінює радіацію, яка повинна вбити цільову злоякісну клітину
- ліганда, що селективно звʼязується з поверхнею цільової \ ракової клітини, орієнтуючись за специфічними маркерами.
Обидві ці частини кріпляться одна до одної лінкером.
Власне, радіоізотоп потрібен безпосередньо для лікування, тоді як ліганд ідентифікує клітини певної пухлини, орієнтуючись на задану мету (рецептор). Ліганд здатний знаходити клітини, що представляють пухлину, незалежно від їхнього розташування в організмі пацієнта, і доставляти випромінювання безпосередньо до них.
Такий дизайн радіоактивних препаратів дозволяє обмежити ступінь ушкодження здорових клітин та, відповідно, мінімізувати ризик розвитку небажаних явищ.
Складаються з двох компонентів радіоліганди – це простіші ліки. Але останнім часом створюються дедалі складніші конструкції. До них відносяться конʼюгати радіофармпрепаратів з міметиками антитіл — штучних білків, які можуть націлюватися на задані антигени так само як і традиційні антитіла, але при цьому відрізняються дрібнішими розмірами та високою афінністю (спорідненістю).
Виробництво радіофармпрепаратів: прогрес прискорюється
Досягнення у виробництві радіоізотопів – у поєднанні з вагомими інвестиціями з боку великих фармацевтичних компаній, таких як Novartis та Bayer – надихнув нову хвилю стартапів, більшість з яких відкривається у США. Втім, на зростаючий інтерес медико-біологічної галузі до радіофармпрепаратів реагують не лише американські стартапи. Наприклад, нещодавно у такого розробника, біотехнологічну компанію Full-Life Technologies зі штаб-квартирою в Шанхаї та офісами в Брюсселі, інвестувала 37 мільйонів доларів Sequoia China.
Full-Life Technologies конструює переважно «класичні» радіоізотопні сполуки, котрі складаються з двох частин: радіоліганда, призначеного для знищення пухлинних клітин, та спрямовуючої молекули, яка доставляє «ядерну бомбу» точно в ракову клітину. Проте деякі її експериментальні радіофармпрепарати більш «просунуті» – оптимізовані однодоменними антитілами або пептидами. Такі кандидати застосовуватимуться для тераностики, тобто як на лікування, так і діагностики раку.
Компанія також розробляє власні лінкери для радіонуклідів. Першими мішенями для її ліків було обрано білок активації фібробластів (FAP), клаудин 18.2 та гуанілциклазу: ці протеїни надексперсуються певними типами пухлин.
