Останні досягнення в онкологічних розробках: настав час наступників інгібіторів контрольних точок?

З іншого боку, фармкомпанії та навіть регулятори стверджують, що препарати, які доступні для пацієнтів сьогодні, відрізняються від «примітивніших» ліків минулого, зокрема тому, що вони більш таргетні. Хоча з ними погоджуються не всі, ця ідея впливає на методологію клінічних досліджень, а також на те, скільки грошей фармацевтичні компанії інвестують у дослідження та розробку в галузі онкології – і зрештою, на прогрес у галузі в цілому.

Інгібітори контрольних точок PD-1/PD-L1: пастка аналогій

Інгібітори білка програмованої клітинної смерті-1 (PD-1) — клас імунотерапевтичних препаратів, які використовуються переважно в лікуванні онкологічних захворювань. PD-1 — це рецептор на поверхні Т-клітин, який, зв’язуючись із лігандами PD-L1 або PD-L2 на пухлинних клітинах, пригнічує активність Т-клітин, дозволяючи пухлині уникати імунної відповіді. Інгібітори PD-1 блокують взаємодію між PD-1 і його лігандами, тим самим знімаючи «гальма» з імунної системи. Це активує Т-клітини, дозволяючи їм розпізнавати та атакувати пухлинні клітини, що сприяє зменшенню пухлини або уповільненню її росту. Такий механізм особливо ефективний у лікуванні пухлин з високим рівнем експресії PD-L1, таких як недрібноклітинний рак легені.

Ці моноклональні антитіла, безсумнівно, покращили результати лікування більшості типів раку. Та попри численні спроби фармацевтичні компанії не змогли повторити їхній успіх, хоча пройшли вже десятиліття після їх розробки.

Нові таргетні препарати, такі як Tagrisso та Ibrance, покращили результати пацієнтів з певними солідними пухлинами, тоді як засоби клітинної терапії, такі як Kymriah, допомагають збільшити виживаність людей із раком крові. Але їхнє охоплення набагато обмеженіше, ніж у стандарту імунотерапії раку, Keytruda (пембролізумаб) чи Opdivo (ніволумаб).

Дедалі більше фармкомпаній не бачать свого майбутнього в розробці нових препаратів цього класу. Дійсно, деякі гравці галузі витратили занадто багато часу та грошей, намагаючись розробити нові інгібітори PD-1 або комбінувати з ними нові агенти в марній надії знайти додаткову користь. Тому на арену виходять інші потенціальні зірки онкології, зокрема, інгібітори PD-1 \ VEGF.

Блокування PD-1 і VEGF: біспецифічні антитіла, які можуть перевершити старі онкохіти

Наступне покоління препаратів, на які експерти покладають великі надії – подвійні інгібітори шляхів PD-1 \ VEGF, білка, який стимулює ріст кровоносних судин, забезпечуючи пухлину киснем і поживними речовинами. Вважається, що ці ліки прийдуть на зміну поточним засобам імунотерапії раку, оскільки будуть більш дієвими за рахунок подвійної дії.

Дослідження показали, що новий клас експериментальних ліків може значно покращити імунотерапію раку. Зокрема, біотехнологічні компанії Summit Therapeutics та Akeso оприлюднили результати випробування, які показали, що їхній кандидат, інгібітор PD-1 \ VEGF івонесцимаб (івонесцімаб), навіть перевершує Keytruda при лікуванні раку легені. Щоправда, надалі він чомусь не зміг повторити настільки грандіозні результати, не перевершивши у ключовому випробуванні хіміотерапію при цьому ж типі пухлин. Втім, подальші дослідження допоможуть точно визначити групи пацієнтів, яким івонесцимаб забезпечить найбільшу користь.

Після приголомшливих клінічних успіхів івонесцимабу препарати, які блокують сигналізацію клітин через білки PD-1 і VEGF, стали новим трендом в онкологічних R&D. Тепер їх розробляє понад десяток компаній, від фармацевтичних гігантів до новостворених біотехнологічних стартапів.

Які компанії розробляють інгібітори PD-1/VEGF?

Сьогодні серед компаній, які розробляють подвійні антитіла, що блокують PD-1 або PD-L1 і VEGF різними способами, виділяються наступні

• Compass Therapeutics планує в найближчому майбутньому подати на реєстрацію свій тетравалентний інгібітор PD-1/VEGF під назвою товеціміг (CTX-10726) як засіб лікування раку жовчних протоків.
• BioNTech випробовує кандидат BNT327, отриманий через поглинання Biotheus, у дослідженні 3 фази в умовах у раку легені та у випробуванні 2 фази при тричі негативному раку молочної залози. BioNTech вже повідомила про обнадійливі ранні дані щодо дії BNT327 при кількох типах пухлин, серед яких агресивна форма РМЗ. У майбутньому компанія планує комбінувати BNT327 з різними ліками інших класів.
• Instil Bio оцінює блокатор PD-L1 і VEGF під назвою AXN-251, який вона отримала за ліцензією від шанхайської компанії ImmuneOnco Biopharmaceuticals, у дослідженні фази 1/2 при раку легені.
• OncoC почала перевірку AI-081 при солідних пухлинах в дослідженні фази ½.
• Merck & Co. і китайська LaNova Medicine перевели на першу стадію розробки MK-2010 / LM-299. Його використання планують дослідити при кількох типах пухлин, але компанії не вказали конкретні форми раку.
• Ottimo Pharma планує перевести свій джанкістоміг (янкистоміг) з доклінічної стадії розробки в перше випробування за участю людей наприкінці 2025 або на початку 2026 року. Попри незрілість даних щодо цього кандидата, компанія вже обіцяє випускати свій новітній онкопрепарат у зручних для пацієнтів лікарських формах.
• Crescent Biopharma обіцяє перевірити власне біфункціональне антитіло CR-001 при раку легені та інших солідних пухлинах у випробуванні 1 фази в 4 кварталі 2025 року та повідомити ранні дані вже у 2026 році.

До перелічених гравців галузі зараз долучаються щонайменше 12 інших компаній з власними блокаторами PD-1/VEGF, багато з яких працюють в Китаї.

Питання безпеки

Дехто вбачає в інгібіторах PD-1/VEGF удосконалення таких онкохітів як Keytruda чи Opdivo. Дехто сподівається, що вони покращать рівень відповіді, зменшать пухлини, з якими не справляються попередники, і стануть основними протипухлинними ліками майбутнього.

Однак також викликає занепокоєння безпека нових ліків. Препарати, що блокують VEGF, асоціюються з серйозними побічними ефектами, які іноді змушують пацієнтів припиняти терапію.

Потрібно зазначити, що з 2015 року FDA схвалило майже 140 нових протипухлинних засобів, що становить приблизно 25% із майже 500 лікарських засобів, яким дозволили вийти на ринок за цей період. Однак багато нових онкопрепаратів реєструються з меншою кількістю якісних даних, які підтверджували б їхню користь та безпеку. Так, іноді реєстраційні досьє таких ліків формуються на результатах досліджень з однією рукою (без порівняння з контрольною групою) або твердих доказів переваги щодо виживаності порівняно зі стандартом лікування.