Кастомізовані білки: досягнення лауреатів Нобелівської премії з хімії-2024

Так, Девід Бейкер знає, як проєктувати протеїни «на замовлення», наприклад, для того щоб вони слугували нам лікарськими засобами. А Деміс Хассабіс та Джон Джампер створили програму, яка вирішує інше завдання – передбачає будову третинної структури білків.

Конструктор протеїнів de novo

Сфера білкового дизайну, де науковці створюють протеїни з новими функціями, почала розвиватися наприкінці 1990-х. У багатьох випадках дослідники змінювали існуючі білки, щоб вони набули здатності розщеплювати небезпечні речовини. Проте асортимент природних білків доволі обмежений.

Щоб збільшити потенціал для отримання білків із абсолютно новими функціями, дослідницька група Бейкера прагнула створити їх «з нуля».

«Якщо ви хочете побудувати літак, ви не починаєте з модифікації птаха; натомість ви розумієте перші принципи аеродинаміки та будуєте машини на основі цих знань», — основний принцип, яким керувався Девід Бейкер.

Для дизайну нових протеїнів він розробив програмне забезпечення RoseTTAFold All-Atom, яке моделювало білкові структури на основі фізичних принципів. Інструмент порівнював невеликі фрагменти кількох існуючих білкових структур і послідовностей, щоб визначити білкову послідовність, яка зможе згортатися в певну форму.

Спочатку дослідники малювали білок з абсолютно новою структурою, а потім програма обчислювала, який тип амінокислотної послідовності допоможе призвести до упаковки бажаного білка. Для цього програма проводила пошук у базі даних усіх відомих білкових структур і шукала короткі фрагменти білків, які мали схожість із цільовою структурою, потім оптимізувала ці фрагменти та зрештою пропонувала послідовність амінокислот.

Перші кроки в цьому напрямку було зроблено ще на початку 2000-х. Тепер в Інституті білкового дизайну, який очолює Бейкер, розв’язують більш складні головоломки – нові молекулярні шляхи фіксації вуглецю, розробка ліків від орфанних захворювань, «клеї» для респіраторних вірусів. І це далеко неповний перелік завдань, над якими працює команда нобелівського лауреата.

«Ми вступили в епоху, коли можемо не тільки зрозуміти біологічні системи, але й створювати нові», — впевнений Бейкер.

Можливості нейромереж: IT для біології

Поки Бейкер розвивав фізичні підходи до моделювання білків, у компанії DeepMind Technologies, яка згодом стала науковим підрозділом Google, вирішили вдатися до «послуг» штучного інтелекту. Деміс Хассабіс і Джон Джампер зрозуміли, що до прогнозування третинної (3D) структури білків буде простіше підступитися інакше. Розуміючи неймовірну складність вирішення проблеми збірки (укладки) протеїнів напряму, біохіміки зрозуміли, що третинну структуру білкових молекул можна передбачати, копіюючи її зі споріднених молекул, тобто шляхом порівняльного моделювання. Це завдання довірили алгоритму AlphaFold, навченому виявляти закономірності у великих масивах послідовностей молекул, які вказують на просторову близькість одних фрагментів протеїну до інших.

Задля ефективності до бібліотек AlphaFold включали всі відомі геноми організмів, які тільки вдалося секвенувати до цього. Загалом, щоб передбачати всі тривимірні структури білків, у нейромережу було завантажено 2,5 мільярди амінокислотних послідовностей.

Лабораторія в комп’ютері

Перші версії AlphaFold не вміли прогнозувати взаємодію синтетичних білків з природними білками чи іншими натуральними молекулами, хоча це має критичне значення для фармацевтичних розробок.

Цей недолік взявся виправити біотехнологічний стартап Isomorphic Labs, який очолив Деміс Хассабіс – він відокремився від Google DeepMind кілька років тому як дочірня компанія. Стартап Хассабіса має на меті зробити процес розробки ліків швидшим, дешевшим і не таким ризикованим — як з клінічної, так і з комерційної точки зору.

Цього року за допомогою Isomorphic Labs було випущено останню версію програмного забезпечення Google DeepMind для укладки білків, AlphaFold 3, яка прогнозує не лише структуру протеїнів, а й їхню взаємодію з іншими білками, а також ДНК, РНК та іншими молекулами. Фармкомпанії, які співпрацюють з Isomorphic Labs, отримують ексклюзивний доступ до можливостй нейромереж компанії.

Буквально напередодні нагородження, у вересні, Endpoints News взяв у Деміса Хассабіса інтерв’ю, в якому вчений поділився подробицями про те, над чим працював протягом приблизно двох років існування свого стартапу, а також зізнався, що основне завдання Isomorphic Labs – повністю переосмислити процес розробки нових ліків, щоб більшу частину досліджень проводити in silico. При цьому вчений збирається створювати «з нуля» передусім не біопрепарати, а низькомолекулярні сполуки, оскільки «це те, де ми можемо найшвидше досягти найбільшого результату».