Кастомизированные белки: достижения лауреатов Нобелевской премии по химии-2024

Так, Дэвид Бейкер знает, как проектировать протеины «под заказ», например, для того чтобы они служили нам лекарственными средствами. Демис Хассабис и Джон Джампер создали программу, которая решает другую задачу – предсказывает строение третичной структуры белков.

Конструктор протеинов de novo

Сфера белкового дизайна, где ученые создают белки с новыми функциями, начала развиваться в конце 1990-х. Во многих случаях исследователи изменяли существующие белки, чтобы они приобрели способность расщеплять опасные вещества. Однако ассортимент природных белков достаточно ограничен.

Чтобы увеличить потенциал получения белков с совершенно новыми функциями, исследовательская группа Бейкера стремилась создать их «с нуля».

«Если вы хотите построить самолет, вы не начинаете с модификации птицы; вы понимаете первые принципы аэродинамики и строите машины на основе этих знаний», — основной принцип, которым руководствовался Дэвид Бейкер.

Для дизайна новых протеинов он разработал программное обеспечение RoseTTAFold All-Atom, моделировавшее белковые структуры на основе физических принципов. Инструмент сравнивал небольшие фрагменты нескольких существующих белковых структур и последовательностей, чтобы определить последовательность белка, которая сможет сворачиваться в определенную форму.

Сначала исследователи рисовали белок с совершенно новой структурой, затем программа вычисляла, какой тип аминокислотной последовательности поможет привести к упаковке желаемого белка. Для этого программа проводила поиск в базе данных всех известных белковых структур и искала короткие фрагменты белков, сходных с целевой структурой, затем оптимизировала эти фрагменты и в конце концов предлагала последовательность аминокислот.

Первые шаги в этом направлении были сделаны еще в начале 2000-х. Теперь в Институте белкового дизайна, возглавляемого Бейкером, решают более сложные головоломки – новые молекулярные пути фиксации углерода, разработка лекарств от орфанных заболеваний, «клеи» для респираторных вирусов. И это далеко не полный список задач, над которыми работает команда нобелевского лауреата.

ʼМы вступили в эпоху, когда можем не только понять биологические системы, но и создавать новыеʼ, — уверен Бейкер.

Возможности нейросетей: IT для наук о жизни

Пока Бейкер развивал физические подходы к моделированию белков, в компании DeepMind Technologies, впоследствии ставшей научным подразделением Google, решили прибегнуть к «услугам» искусственного интеллекта. Демис Хассабис и Джон Джампер поняли, что к прогнозированию третичной (3D) структуры белков будет проще подступиться иначе. Понимая невероятную сложность решения проблемы сборки (укладки) протеинов напрямую, биохимики поняли, что третичную структуру белковых молекул можно предусматривать, копируя ее из родственных молекул, то есть путем сравнительного моделирования. Эта задача была доверена алгоритму AlphaFold, наученному выявлять закономерности в больших массивах последовательностей молекул, указывающих на пространственную близость одних фрагментов протеина к другим.

Для эффективности библиотек AlphaFold включали все известные геномы организмов, которые только удалось секвенировать на то время. В общей сложности, чтобы предусматривать все трехмерные структуры белков, в нейросеть было загружено 2,5 миллиарда аминокислотных последовательностей.

Лаборатория в компьютере

Первые версии AlphaFold не умели прогнозировать взаимодействие синтетических белков с природными белками или другими натуральными молекулами, хотя это имеет критическое значение для фармацевтических разработок.

Этот недостаток взялся исправить биотехнологический стартап Isomorphic Labs, возглавивший Демис Хассабис – он отделился от Google DeepMind несколько лет назад как дочерняя компания. Цель Стартапа Хассабиса сделать процесс разработки лекарств более быстрым, более дешевым и не таким рискованным — как с клинической, так и с коммерческой точки зрения.

В этом году с помощью Isomorphic Labs была выпущена последняя версия программного обеспечения Google DeepMind для укладки белков AlphaFold 3, которая прогнозирует не только структуру протеинов, но и их взаимодействие с другими белками, а также ДНК, РНК и другими молекулами. Фармкомпании, сотрудничающие с Isomorphic Labs, получают эксклюзивный доступ к возможностям нейросетей компании.

Буквально в преддверии награждения, в сентябре, Endpoints News взял у Демиса Хассабиса интервью, в котором ученый поделился подробностями о том, над чем работал в течение примерно двух лет существования своего стартапа, а также признался, что основная задача Isomorphic Labs – полностью переосмыслить процесс разработки нового лекарства, чтобы большую часть исследований проводить in silico. При этом ученый собирается создавать «с нуля», прежде всего, не биопрепараты, а низкомолекулярные соединения, поскольку он уверен: «это то, где мы можем быстрее всего достичь наибольшего результата».