Микола Головенко: Ми є свідками ери «фармагедону» поліпрагмазії

Взаємодія ліків: на користь чи на шкоду?

Нині стрімко зростає кількість нових фармпрепаратів, як і число коморбідних хворих. До чого це призводить?

Сучасні клінічні настанови, а також супутня патологія у пацієнтів диктують практикуючому лікарю необхідність застосування кількох лікарських препаратів. З одного боку, це має підвищити ефективність фармакотерапії, усунути супутні захворювання та додаткову симптоматику, прискорити досягнення клінічного ефекту. З іншого боку, при цьому залишаються відкритими питання безпеки комбінованої терапії, оскільки ризик розвитку несприятливих лікарських реакцій залежить від кількості та поєднання призначених препаратів.

Одночасне застосування двох і більше ЛЗ змінює фармакологічну активність кожного з них за рахунок взаємодії препаратів (ВДП). З терапевтичної точки зору розрізняють клінічно доцільну (корисну) ВДП та недоцільну (шкідливу). Перша посилює терапевтичні ефекти (за винятком надмірної дії ліків) та/або нівелює побічні реакції. У медичній практиці дуже часто для лікування одного захворювання застосовують комбінації препаратів із різними механізмами дії, що дає змогу досягти належного лікувального ефекту при призначенні невисоких доз окремих ЛЗ й одночасно зменшити ризики розвитку небажаних реакцій. Зокрема, такий підхід широко застосовується при лікуванні артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності, бронхіальної астми тощо. Клінічно недоцільна ВДП навпаки послаблює основний терапевтичний вплив (часто це сприймається як неефективність), спричиняє несподівані ефекти та/або збільшує ризик розвитку побічних дій, в тому числі й серйозних. Недоцільна ВДП є безпосередньою причиною розвитку від 16,6 до 59,1% несприятливих ефектів терапії.

Кожен п’ятий пацієнт — під ударом поліпрагмазії

Сьогодні багато говорять про поліпрагмазію. Яку кількість призначених препаратів «окреслює» цей термін?

Одразу зауважу, що у зарубіжних медичних джерелах поліпрагмазія та поліфармація є тотожними поняттями. Так от цей термін визначає, що пацієнт планово й одночасно використовує пʼять і більше ЛЗ. Важливим є уточнення ВООЗ щодо терміну «препарат» — він включає рецептурні, безрецептурні, традиційні та будь-які інші додаткові лікарські засоби. За даними епідеміологічного аналізу встановлено, що поліпрагмазія трапляється в 20,5% випадків фармакотерапії пацієнтів старше 18 років.

Найпоширеніша вона серед літніх людей, які мають декілька супутніх захворювань: у віці 60-79 років вона виникає у 7,6-28,6% випадків, старше 80 років — у 18,6-51,8%. Окрім того, нині збільшується практика надання спеціалізованої медичної допомоги, і кожний спеціаліст, призначаючи лікарські засоби, не завжди оцінює загальний обсяг терапії. Постійно збільшується й кількість препаратів, які пацієнти купують в аптеках самостійно, що суттєво підвищує ризики. несприятливої ВДП. Встановлено, що на фоні одночасного застосування 2-3 препаратів ВДП виникає у 6% пацієнтів, 5 засобів — у 50%, більше ніж 10 — практично у всіх. Пацієнти з нейропсихічними розладами, серцево-судинною недостатністю та гострою нирковою недостатністю перебувають у зоні ризику ВДП. Існує й так зване «каскадне призначення», під яким розуміють використання нових препаратів для лікування побічних ефектів, що виникли на тлі терапії основного захворювання. Іншими словами, поліпрагмазія розцінюється як нове захворювання, що призводить до більшої кількості препаратів для лікування нових симптомів.

За статистикою, серед 32 млн осіб, яких щорічно госпіталізують у США, 1,5 млн потрапляють у стаціонар з наслідками застосування лікарських препаратів. За оціночними даними, 30 тис. госпіталізованих помирають від ускладнень фармакотерапії. У США людина у віці 65 років в середньому отримує 10,7 нових і оновлених рецептів щороку. В Італії 40% осіб старше 70 років щодня вживають від 4 до 6 лікарських препаратів, а 12% отримують більше ніж 9 ЛЗ одночасно. Дані щодо ситуації в Україні відсутні, але й немає причин вважати, що вона є іншою.

Наскільки обізнані з цією проблемою лікарі?

Ці дані їм добре відомі і, власне, стали класичними прикладами. Особливе місце займає так званий серотоніновий синдром. Ця життєво небезпечна реакція виникає внаслідок застосування серотонінергічних препаратів, які спричиняють гостру реакцію периферичних та центральних постсинаптичних рецепторів 5HT-1A та 5HT-2A. Однією з її причин є взаємодія cелективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну або серотоніну-норадреналіну з трамадолом, тразодоном, декстрометорфаном чи лізенолідом. Зі збільшенням дози серотонінергічних препаратів ймовірність виникнення взаємодії посилюється. Клініцисти також нерідко занепокоєні ризиком серотонінового синдрому при призначенні триптанів для профілактики нападів мігрені у пацієнтів, які приймають серотонінергічні препарати.

Самолікування – це непередбачений ефект взаємодії ліків

Пацієнти переконані, що вживання фітопрепаратів та БАДів — то окрема історія, яка не стосується основної терапії. Як розвінчати міф?

Популярність дієтичних добавок в останні десятиліття стала причиною зростаючого виявлення потенційно небезпечних взаємодій між деякими засобами рослинного походження та традиційними ліками. Наприклад, звіробій звичайний може спричинити наступні побічні ефекти: зниження концентрації циклоспорину в крові з подальшим відторгненням трансплантата; серотоніновий синдром у разі одночасного прийому з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну; небажані вагітності при використанні з оральними контрацептивами; зниження плазмової концентрації окремих противірусних препаратів і можливе підвищення резистенції до цих ліків, а також зниження ефективності деяких протиракових препаратів (іринотекану, іматинібу). Гіперфорин, який входить до складу звіробою, відповідає за ефекти взаємодії. Ця сполука стимулює CYP3A4/CYP3A5 і, як наслідок, пришвидшує виведення згаданих ліків. Ось чому всі лікарі мають запитувати пацієнтів, чи приймають вони рослинні добавки. Поліпрагмазія – це ще й фінансове навантаження, оскільки збільшення кількості препаратів потребує більше коштів, через що пацієнти не завершують курс лікування, довільно змінюють номенклатуру препаратів, внаслідок чого виникає загострення або хронізація захворювання.

Хто і як може тестувати взаємодію препаратів?

Зрозуміло, що тестування у клініці всіх комбінацій взаємодії між новими препаратами з уже відомими, або навпаки, є неможливим, оскільки цей процес потребує значної кількості часу та матеріальних затрат. Тому дослідження in vitro стали важливими інструментом вивчення молекулярних механізмів ВДП з метою вибору сполуки з безпечним або контрольованим профілем взаємодії лікарських засобів. Також у майбутньому це допоможе ефективній розробці та оптимізації взаємодії лікарських засобів під час клінічних досліджень.

Рекомендації українських фахівців відповідають міжнародним стандартам

Нещодавно були оприлюднені методичні рекомендації з дослідження in vitro взаємодії лікарських засобів, одним з авторів яких є ви. Що спонукало до розробки таких рекомендацій?

Протягом тривалого часу наш інститут бере участь у розробці та впровадженні в медичну практику новаторських лікарських засобів. Відповідно до вимог ДЕЦ МОЗ України необхідно провести відповідні дослідження для того, аби препарат було зареєстровано, Одна з вимог — аналіз ВДП в умовах політерапії та перелік ізоформ цитохрому Р450, які беруть участь у цьому процесі. Раніше на ці пункти в Україні не звертали особливої уваги, але після гармонізації регуляторної системи України із аналогічними структурами ЄС та США, це стало неодмінною вимогою. Останнім нашим новаторським препаратом є пропоксазепам — анальгетичний засіб з полімодальним механізмом дії, який гальмує гострий та хронічний біль (на разі завершується друга фаза його клінічних досліджень).

Враховуючи той факт, що анальгетики в медичній практиці призначаються здебільшого разом з іншими лікарськими засобами, спрямованими на лікування захворювання, яке спричиняє біль, не виключена можливість їх взаємодії.

На жаль, в Україні ми не знайшли науковців, які могли б допомогти нам у визначені можливої взаємодії нашого препарату з іншими, тому ми звернулися за допомогою до закордонних колег. На наше прохання відгукнулось керівництво Charles River Laboratories (США), надавши вичерпну інформацію щодо проведення таких досліджень, деякі з них американські фахівці виконали разом з нами.

Звісно, що після ознайомлення з науковою літературою щодо цієї проблеми, оволодіння методами проведення таких досліджень, а також враховуючи відсутність в Україні необхідних досліджень, ми й вирішили розробити відповідні методичні рекомендації. Їх уже схвалено на засіданні науково-експертної ради ДП «ДЕЦ МОЗ України», серед авторів — співробітники ДЕЦ та мої колеги по інституту. Передусім у рекомендаціях представлено теоретичні підходи та експериментальні методи, необхідні для оцінки потенціалу фармакокінетичної взаємодії між новими лікарськими засобами та препаратами, які вже є на ринку. Потенціал ВДП зазвичай досліджують in vitro, а надалі, у разі потреби, визначають in vivo і використовують для прогнозування цих процесів на основі задіяних механізмів. Рекомендації розроблено на основі клінічної значущості взаємодій та можливості коригування дози або моніторингу лікування.

Чи відповідають методичні рекомендації міжнародним настановам?

Так. Протягом останніх 25 років досягнуто значного наукового прогресу, тому сьогодні клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії лікарських засобів можна передбачити на основі обмеженої кількості добре розроблених, механістично заснованих досліджень in vitro. Основною настановою ЄС є «Guideline on the investigation of drug interactions CPMP/EWP/560/95/Rev. 1 Corr. 2**», яка вміщує основні положення, що удосконалювалися протягом останніх років.

Нині такі основні регуляторрні органи у світі як FDA, EMA та PMDA схвалили використання досліджень метаболізму in vitro для оцінки потенціалу ВДП нових хімічних речовин, які планують до реєстрації. Протягом останніх років науковий прогрес у цій галузі був швидким, завдяки складним моделям in vitro та програмам прогнозування in silico. Окрім того, передбачається, що представлені в рекомендаціях положення будуть сприяти експертизі та прийняттю результатів зарубіжних досліджень за рахунок забезпечення широкого розуміння загальних принципів та визначення відповідних термінів.

Цільова аудиторія – фармвиробники, лікарі та пацієнти

На кого розраховані рекомендації?

Передусім їх цільовою аудиторією є фармпідприємства та наукові організації, які займаються вивченням безпечності лікарських засобів. Попри те, що в Україні переважають генеричні препарати, останнім часом дедалі частіше реєструються новаторські препарати. Це добре, оскільки фарміндустрія є важливим локомотивом розвитку держави. Фармацевтична технологія має найвищий експортний потенціал, а також високу прибутковість, а потужна фармпромисловість у сучасному світі є ще й потужним геополітичним фактором. Володіння ефективними технологіями отримання ліків стає одним із найважливіших чинників глобального значення, поряд з озброєнням, економічною потужністю, ресурсними та іншими аспектами.

Де будуть оприлюднені результати досліджень, хто з ними зможе ознайомитися і з якою метою?

Передусім така інформація буде розміщена в інструкції для медичних працівників та листку-вкладиші для пацієнтів. Це обов’язково передбачено для усіх інноваційних препаратів.

Подальше відстеження їх безпеки здійснюється системою фармаконагляду. Згідно з «Порядком здійснення нагляду за побічними реакціями лікарських засобів, дозволених до медичного застосування», повідомлення про наявність або відсутність побічних реакцій, у тому числі й внаслідок ВДП, надсилається у до ДЕЦ. Саме там така інформація накопичується, аналізується, в тому числі й щодо виявлення та оцінки ризиків лікарського засобу. Результати аналізу стають підґрунтям для прийняття відповідних регуляторних рішень, які оприлюднюються та є доступними медичній громадськості й пересічним громадянам.