Противірусна терапія на догоспітальному етапі

Про препарати з доказовою ефективністю, які можна застосовувати на догоспітальному етапі, ThePharmaMedia розпитала у доктора медичних наук, професора, завідувача кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації НМУ імені О.О. Богомольця Миколи ХАЙТОВИЧА.

Які противірусні препарати допоможуть уникнути важкого перебігу хвороби та госпіталізації?

– Гострі респіраторні вірусні інфекції у всі часи були найбільш поширеними захворюваннями через величезну кількість їхніх збудників – вірусів, яких їх понад 300 видів! Тому так багато людей хворіють.

Крім вірусу грипу та коронавірусів, епідемії можуть спричиняти аденовіруси, респіраторно-синцитіальний вірус (РСВ) тощо.

Коли вірусне навантаження стає інтенсивним, відбувається імунне порушення балансу між про- та протизапальними цитокінами та ушкодження внутрішніх органів (легень, серця, печінки, нирок), що і зумовлює тяжкий перебіг вірусної інфекції, у тому числі, коронавірусної.

Віруси проникають у клітину завдяки взаємодії зі специфічними рецепторами та/або іншими компонентами на її мембрані. Потрапивши до клітини, дезінтегровані віріони вивільняють вірусний геном, після чого він стає доступним для транскрипції і трансляції.

Так вірусна РНК використовує клітину-хазяїна та власний механізм для реплікації свого генетичного матеріалу та збирання нових вірусних частинок. Після вивільнення із клітини-хазяїна нові віріони здатні заражати інші клітини.

В процесі розробки противірусних препаратів ведеться пошук можливих мішеней для впливу на них. Для цього у наш час активно вивчаються механізми життєвого циклу вірусів. Встановлено, що у вірусів грипу та COVID-19 схожі механізми протеолітичної активації на етапі проникнення вірусу в клітину-хазяїна. Глікопротеїн гемаглютиніну вірусу грипу зазнає протеолізу під час пакування вірусу, spike-білок (S-білок) коронавірусу також зазнає протеолізу після зв’язування з рецепторами клітини-хазяїна. Протеолітична обробка активує S-білок і забезпечує злиття мембрани вірусу з мембраною клітини-хазяїна з подальшим вивільненням вірусної РНК в цитоплазму господаря. Лізосомальні протеази (катепсин) після ендоцитозу вірусних частинок (в разі проникнення вірусу в клітину за ендоцитозним типом) сприяють формуванню автофагосоми, пропротеїнові конвертази (фурин) дозволяють складати заново вірус (тобто утворюються нові віріони), позаклітинні протеази (еластаза) сприяють виходу вірусу з клітини.

Отже, про ліки

Встановлено, що застосування при SARS-CoV-2 комбінації лопінавира з ритонавіром разом з рибавірином асоціювалось із значним зниженням таких несприятливих результатів як гострий респіраторний дистрес-синдром та летальність, порівняно з монотерапією рибавірином (2,4% проти 28,8%).

Вважається, що вплив на ACE2, GRP78 і TMPRSS2 має потенційно високе терапевтичне значення. Адже важливыше пригнічувати механізм проникнення, унеможливлюючи процес злиття, аніж потім блокувати подальшу протеолітичну активацію вірусу. Роль пригнічення активності 3CL-протеази показано у дослідженнях.

Нещодавно розпочалась клінічна фаза I дослідження з оцінкою засобу, що пригнічує протеази SARSCoV-2 і порушує здатність вірусу до самовідтворення. Цей фармакологічний засіб призначений для запобігання розвитку COVID-19 у людей, які зазнали впливу збудника. Препарат оборотно реагує із залишком цистеїну, розташованим у місці зв’язування.

Активація глікопротеїну гемаглютиніну вірусу грипу шляхом розщеплення протеазами клітини-хазяїна має важливе значення для вірусної інфекційності, що вказує на протеоліз гемаглютиніну як мішень для лікування грипу. Цим обумовлене те, що інгібітори протеолізу озельтамівір, занамівір, апротинін, амінокапронова кислота використовуються при грипі.

Важливо усвідомлювати: велике значення противірусні засоби мають в перші дні захворювання. Оскільки через порушення проникнення вірусу до клітини, інгібування вірусних полімераз тощо вони зменшують вірусне навантаження, що дозволяє власним імунним механізмам впоратись з інфекційними процесом.

Чи потрібно диференціювати Омікрон-варіант корронавірусу від інших ГРВІ, аби вчасно розпочати терапію?

– Так, необхідно вчасно діагностувати коронавірусну інфекцію, аби здійснити вплив на специфічні мішені.

Так, приміром, ремдесивір пригнічує РНК-залежну вірусну полімеразу. Ремдесивір трифосфат діє як аналог аденозину трифосфату (АТФ) і конкурує з природним субстратом АТФ за введення у зростаючі ланцюги РНК за допомогою SARS-CoV-2-залежної РНК-полімерази, яка призводить до уповільненого припинення ланцюгового зростання під час реплікації вірусної РНК. Ремдесивір трифосфат є слабким інгібітором ДНК- і РНК-полімерази ссавців із низькою ймовірністю мітохондріальної токсичності.

За результатами рандомізованого дослідження за участю 1062 пацієнтів з ознаками ураження нижніх дихальних шляхів інфекційного генезу та позитивним тестом на SARS-CoV-2, ремдесивір зменшував на 5 днів час до відновлення функції самостійного дихання в повному обсязі та знижував ризик летальності у пацієнтів із тяжким перебігом захворювання.

Фавіпіравір вибірково пригнічує вірусну РНК-полімеразу.

Бамланівімаб є рекомбінантним нейтралізуючим людським моноклональним антитілом до S-білка SARS-CoV-2, що нейтралізує цей білок.

Озельтамівір може використовуватись лише у перші дні захворювання на грип А, оскільки блокує специфічний білок – нейрамінідазу.

Кому з пацієнтів критично важливо розпочати ранню противірусну терапію і якими засобами?

– Вірусна інфекція у більшості випадків не потребує етіотропної терапії. Але існують винятки.

Так, пацієнтам із середньотяжким перебігом з COVID-19 ремдесивір варто призначати лише у тих випадках, якщо пацієнт належить до групи ризику:

• вік > 65 років,
• цукровий діабет,
• ожиріння,
• захворювання серцево-судинної або дихальної систем,
• ниркова недостатність.

А також, коли інфекційне захворювання може спричинити пневмонію, сприяючи переходу захворювання від середньотяжкого до тяжкого перебігу.

Тоцилізумаб — гуманізоване моноклональне антитіло, дія якого спрямована до людських розчинних та мембранних рецепторів інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), не належить до противірусних препаратів і тому не застосовується на ранніх етапах інфекційного процесу. Тоцилізумаб може призначатись не раніше тижня від початку симптомів за критичного перебігу коронавірусу, коли прогресує дихальна недостатність, оскільки він зменшує наслідки «цитокінового шторму». Доведено, що препарат на 13% зменшує летальність порівняно зі стандартним лікуванням і на 28% зменшує потребу в ШВЛ.

Бамланівімаб та етесевімаб. Перший, є рекомбінантним нейтралізуючим людським моноклональним антитілом до S-білка SARS-CoV-2. Нейтралізуючи S-білок бамланівімаб блокує його зв’язування з рецептором ACE2 людини. Схожий механізм дії в етесевімаба.

Ці лікарські засоби зв’язуються з різними, але такими, що перекриваються, епітопами рецепторзв’язувального домена S-білка.

Вважається, що поєднане застосування обох антитіл знижує ризик вірусної резистентності. Цей препарат доцільно використовувати лише для лікування пацієнтів групи ризику в перші дні захворювання з помірною тяжкістю для попередження переходу захворювання в тяжку форму.

Молнуправір є проліками та похідним синтетичного нуклеозиду N4-гідроксицитидину. Механізм його дії полягає у створенні помилок копіювання під час реплікації вірусної РНК. Попереджуючи реплікацію вірусу, препарат зменшує вірусне навантаження на клітину і тому його також варто застосовувати у пацієнтів групи ризику (зокрема, пацієнтів із надлишковою масою тіла) в перші дні захворювання. Встановлено, що молнуправір зменшує ризик летального результату або гспіталізації на 30-50%.

Паксловід (комбінація двох інгібіторів протеаз) також порушує реплікацію вірусу SARS-CoV-2 при використанні впродовж перших трьох днів із моменту появи симптомів. Запобігає госпіталізації та смерті від COVID-19 на 89%.

Фавіпіравір метаболізується у клітинах до форми рибозилтрифосфату (РТФ) фавіпіравіру та вибірково пригнічує РНК-полімеразу, що бере участь у реплікації вірусів.

Чи є якісь особливості противірусної терапії щодо взаємодії з іншими ліками?

– Так, варто враховувати, що, приміром, озельтамівір екскретується шляхом гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. Взаємодія лікарських засобів може бути обумовлена блокадою тубулярного транспортера органічних аніонів 1. Пеніцилін, цефалоспорини та аміноглікозиди можуть знизити рівень екскреції озельтамівіру, що підвищить його концентрацію у крові. Натомість озельтамівір може зменшити екскрецію амоксициліну, ампіциліну та ванкоміцину, що підвищує їх концентрацію в плазмі крові.

Вказані взаємодії потрібно враховувати і відповідно знижувати дозування або, як мінімум, забезпечити строгий лікарський моніторинг препаратів, які повільніше виводяться, якщо порушується їхня екскреція.

Противірусні засоби (ремдесивір тощо) блокуючи мікросомальні ферменти, які метаболізують інші лікарські засоби, можуть спричиняти їх повільну елімінацію, а отже розвиток дозозалежних небажаних реакцій, наприклад, аторвастатину.

Натомість потужні інгібітори метаболізму та транспортери лікарських засобів, такі як верапаміл, можуть порушувати метаболізм та елімінацію противірусних засобів сприяючи в певних випадках їх неефективності (у проліків), а в інших – токсичність.

3 бліц-запитання

Як довго можна безпечно застосовувати противірусні препарати?

– Ремдесивір призначається курсом тривалістю 5-10 днів залежно від тяжкості захворювання;

молнуправір та паксловід – 5 днів;

фавіпіравір рекомендовано призначати у перші 5 днів від появи перших симптомів захворювання (за даними епідеміологічного спостереження). Тривалість лікування 5 — 14 днів.

Які препарати використовують сімейні лікарі на догоспітальному етапі?

– Ремдисивір, фавіпіравір, молнуправір, паксловід, бамланівімаб/етесевімаб дозволені до використання в Україні та можуть застосовуватися з перших днів захворювання.

Чи варто людям зараз запастися противірусними засобами і якими?

– На мою думку, пацієнтам з групи ризику варто мати в аптечці один із названих в цьому матеріалі препаратів, аби розпочати противірусну терапію якомога раніше – з появою симптомів захворювання. Це значно підвищить шанси на одужання, легший перебіг захворювання та уникнення госпіталізації.