Мітохондріальна фармакологія – майбутнє лікарської терапії

Розглянемо біологічні властивості, які зводять ці органели на рівень молекулярних детермінантів здоровʼя, а також фармакологічні стратегії, розроблені для боротьби з мітохондріальною дисфункцією.

Підґрунтя мітохондріальної фармакології: чому ці органели настільки важливі?

Мітохондріальна фармакологія – наука, що розвивається, первісне завдання якої випливає з центральної функції мітохондрій у виробництві енергії. Хоча сьогодні актуальність розвитку мітохондріальної фармакології обумовлена ​​значним розширенням уявлень про роль цих органел у розвитку різних захворювань, і не тільки орфанних, а й найпоширеніших у популяції.

Мітохондрії – клітинні метаболічні центри – мають свою власну ДНК (мтДНК), яка кодує 37 генів, критичних для механізму окисного фосфорилювання. При цьому більшість з десятка тисяч інших білків мітохондріальних кодуються ядерними генами, транслюються в цитоплазму, а потім імпортуються в мітохондрії.

«Подвійне» походження мітохондріальних білків потребує координації ядерних та мітохондріальних геномів, що залежить від неймовірної множини факторів.

На додаток до їх добре вивченої ролі в клітинному метаболізмі, циклі Кребса та окислювальному фосфорилюванні, науці стало відомо, що мітохондрії також є центральними елементами у багатьох інших життєво важливих процесів — клітинній загибелі \\ апоптозу; диференціювання клітин \ неоплазії; імунної відповіді, гіпоксії (вони в т.ч. продукують активні форми кисню), метаболізмі кальцію тощо.

Збої в цих процесах запускає різні патології, що робить мітохондрії потенційно важливою – але все ще ігнорованою на практиці – терапевтичною мішенню.

Мітохондріальні дисфункції

Порушення в мітохондріальній збірці, функції або ж динаміці ініціюють багато різних з точки хору клінічних проявів патологій.

Мітохондріальна дисфункція може бути первинною чи вторинною. До першого типу належать мутації в мтДНК або ядерному геномі, якщо стосується кодування мітохондріального білка. Приклад результату первинної дисфункції — MELAS-синдром: мітохондріальна енцефалопатія з лактатацидозом та інсультоподібними епізодами, генетично детермінований стан, що характеризується неврологічними та ендокринними порушеннями.

Вторинна мітохондріальна дисфункція обумовлена ​​патологічними подіями, що відбуваються вже за межами мітохондрій. Наприклад, при ішемічному ушкодженні ініціюючою подією є переривання кровопостачання у тканини, що призводить до великого вторинного порушення функції мітохондрій та вже подальшого ушкодження тканини.

Стани, при яких значну роль відіграє вторинне пошкодження мітохондрій, включають сепсис, нейродегенерацію, метаболічний синдром, рак, аутоімунні захворювання, у т.ч. цукровий діабет.

Орфанні vs хронічні

Захворювання, повʼязані з первинною мітохондріальною дисфункцією, зазвичай вважаються рідкісними. Однак сучасні можливості діагностики дозволили визначити, що мутація у мтДНК загальної складності може спричинити захворювання з поширеністю 1 на 5000 осіб.

Навпаки, багато з розладів, опосередкованих вторинною мітохондріальною дисфункцією, включають ушкодження серця, метаболічний синдром, діабетичні ускладнення та нейродегенеративні розлади – тобто найпоширеніші хвороби.

Таким чином, мітохондріальна фармакологія стає зоною інтересів не тільки вузькоспеціалізованих біотехнологічних компаній, що фокусуються на орфанних хворобах, а й виробників, які борються з кардіоваскулярними, метаболічними та неврологічними порушеннями.

Втім, поки що «цілину піднімають» академічні групи, як кембриджська MRC Mitochondrial Biology Unit. і є розробником більшості сполук, створених за принципами мітохондрильної фармакології і вже пройшли тести in vivo.

Лікарські сполуки, орієнтовані на мітохондрії

Примітно, що багато хто з таких кандидатів перевіряється для випуску в різних лікарських формах, у т.ч. найзручніших — пероральних.

У мітохондріях є багато інших потенційних мішеней, які можуть бути вибірково модифіковані невеликими молекулами – такі кандидати також сконструйовані, але поки що знаходяться на ранніх етапах розробки.

У контексті мітохондріальної фармакології розробляються також нові напрямки впливу на ракові клітини, наприклад, за допомогою редагування мітохондріального геному для корекції дефектів мтДНК. На жаль, розробка ефективних ліків, що змінюють або пригнічують експресію дефектного гена простіше, коли йдеться про корекцію ядерних генів, тоді як перспектива ефективної генної терапії при мутаціях мтДНК залишається туманною.

З іншого боку, ситуація кардинально відрізняється для багатьох захворювань, повʼязаних із вторинною мітохондріальною дисфункцією, де не потрібно безпосереднього впливу на мітохондрії.

Звичайно, для майбутнього розвитку мітохондріальної фармакології необхідні нові та найкращі способи оцінки всіх аспектів функцій цих органел. Проте вже сьогодні очевидно, що це нова дисципліна великих перспектив та терапевтичного потенціалу.