Luxturna: сила та слабкість першого схваленого препарату генотерапії

З моменту затвердження Luxturna минуло вже чотири роки – вперше його було схвалено FDA у грудні 2017-го. Нині настав час підбити підсумки, адже на сьогодні перший у своєму класі препарат встиг показати як власну силу, так і загальні обмеження сучасних методів генної терапії.

Препарат Luxturna: генна терапія вродженого амаврозу Лебера

Luxturna – орфанний препарат, тобто він допомагає лише обмеженій кількості пацієнтів. У цьому випадку – людям із вродженим амаврозом Лебера, генетичним захворюванням, яке часто проявляється у молодому віці та призводить до втрати зору.

На сьогодні відомо майже дві сотні різних варіантів мутацій, що призводять до амаврозу Лебера, проте лише вісім із них відповідають за 70% випадків хвороби.

Цю хворобу описав німецький офтальмолог Теодор фон Лебер у 1869 році. У людей із цією хворобою втрата зору повʼязана із загибеллю світлочутливих клітин сітківки, при цьому очі та нейрони, які відповідають за зір, у них у нормі.

Загибель високоспеціалізованих клітин, що перетворюють світлові подразнення на нервове збудження, опосередкована різними генетичними мутаціями. На сьогодні відомо майже дві сотні різних варіантів мутацій, що призводять до амаврозу Лебера (вісім з них відповідальні за 70% випадків хвороби), але найчастіше винен ген під назвою RPE65, який кодує ретиноїдну ізомерогідролазу – специфічний протеїн пігментного епітелію сітківки.

Описані випадки, коли клітини сітківки гинуть повільно, і сліпота настає відносно пізно, приблизно у 30 років. Як правило, люди з амаврозом Лебера спочатку не можуть зосередитися на обличчях, тільки на джерелах світла, але через кілька років вони прокидаються у повній темряві.

Перший у своєму класі

Єдині ліки, які сьогодні можуть врятувати цих людей від сліпоти – препарат генної терапії Luxturna (воретиген непарвовек, voretigene neparvovec), який вводиться одноразово.

Генна терапія — підхід, який передбачає посилення, заміщення або пригнічення одного або декількох генів, які «дають збій», їхніми копіями з ліків — для того, щоб організм почав синтезувати дефектні функціональні білки, або ті, яких не вистачає.

Воретиген непарвовек містить 150 мільярдів копій виправленого гена RPE65, «вшитого» в генетично-модифіковані віруси, які потрапляють в око приблизно через 0,3 мілілітра рідини. Ці кілька крапель вводяться під сітківку, і протягом тижня аденовірусні частки переносять функціональний ген у цільові клітини ока. Потрапивши до місця призначення, «правильний» ген дає клітинам команду синтезувати дефіцитний білок, таким чином допомагаючи відновити зорову функцію.

Звичайно, для того, щоб препарат Luxturna спрацював, необхідно, щоб хвороба була обумовлена ​​мутаціями саме в гені RPE65.

Luxturna: історія одного відкриття

Препарат генної терапії, який зрештою став брендом Luxturna, не став проривом одразу: його реєстрації передували десятиліття досліджень та невдач.

Джин Беннетт та її майбутній чоловік Альберт Магуайр познайомилися у Гарвардській медичній школі на початку 1980-х. Разом вони почали досліджувати можливості генної терапії, намагаючись лікувати сліпоту у мишей і собак із тим самим дефектним геном RPE65, який викликає амавроз Лебера у людей.

Їхній експериментальний препарат воретиген непарвовек був підготовлений до випробувань на людях лише у 2007 році (втім, такий прогрес важко було уявити ще десятиліття тому). Після того, як у 1999 році 18-річний юнак помер під час дослідження іншого препарату генної терапії, багато кого почало хвилювати, чи безпечне таке дослідження. На щастя, Беннетт і Магуайра очікував успіх, їх Luxturna, розвіявши сумніви і страхи, зробив значний внесок у розвиток усієї сфери генної терапії.

Перший пацієнт

Першою пацієнткою, яка одержала препарат воретиген непарвовек (у вигляді субретинальної інʼєкції), була 12-річна дівчинка Місті. Лікарі пророкували їй повну сліпоту до настання 18 років, тому батьки вирішили ризикнути. Поліпшення були майже миттєвими та дивовижними: її бабуся згадувала, що дівчинка почала розрізняти волосся на гривах коней, яких дуже любила, але «райдуги та зірки її не вразили». Luxturna допоміг своїй першій пацієнтці стати незалежною і зробити карʼєру тренера.

Дивовижні результати препарату призвели до створення компанії Spark Therapeutics, яка сьогодні працює за різними орфанними напрямками.

Після завершення масштабних КВ наприкінці 2017 року препарат отримав перше затвердження – у США, а у наступному році Luxturna схвалили в Європі. Дещо пізніше — зареєстрували в Австралії та Канаді.

Клінічний та комерційний успіх Luxturna

Свого часу воретиген непарвовек назвали найдорожчим препаратом у світі, щоправда, потім цей титул у нього відібрав онасемноген абепарвовек, гучний бренд Zolgensma від Novartis.

Достеменно невідомо, скільки людей отримали Luxturna з моменту першого затвердження, і Spark Therapeutics не поспішає ділитися цією інформацією. Втім, у 2019 році компанія повідомила Philadelphia Business Journal, що за перший рік після затвердження у США вона реалізувала 75 флаконів Luxturna (на кожне око потрібно окремий флакон). Зараз Spark Therapeutics належить швейцарській Roche, яка також не розкриває обсягів продажу Luxturna.

Сьогодні воретиген непарвовек коштує 850 000 доларів США за флакон для американських пацієнтів. Однак виробник заявляє, що пропонує ціноутворення на основі результатів та інші інноваційні інструменти оплати, щоб знизити вартість лікування.

Але е, як то кажуть, «захмарний цінник». Що ж, на цьому напевно, настав час завершувати з успіхами, поговоримо про недоліки Luxturna.

Неідеальний препарат Luxturna

Насамперед Luxturna не зовсім передбачуваний препарат: різним пацієнтам він приносить різну користь. Згідно з повідомленнями лікарів, у переважної більшості пацієнтів покращується нічний зір, менше людей повідомляють про поліпшення центрального чи периферичного зору. У деяких пацієнтів спостерігаються більш суттєві покращення – можливість пересуватися без трості та навіть читати, не використовуючи шрифт Брайля.

Закономірності поки що відстежити складно. Один з лікарів, який зробив уже більше ніж десяток інʼєкцій Luxturna, повідомив, що у молодших пацієнтів спостерігалися більш вагомі покращення, ніж у старших. Його наймолодшому пацієнтові на момент лікування було 4 роки, а найстаршому – близько 30 років.

Однак незалежно від віку лікування зір у таких людей недосконалий, наприклад, вони не можуть водити машину (як і дівчинка Місті з першого випробування). Крім того, ці пацієнти краще бачать при більш тьмяному освітленні. Як довго триватиме ефект після введення Luxturna, теж невідомо, хоча нещодавнє дослідження, проведене за участі авторів воретигена непарвовека, засвідчило, що «покращення зберігалися до 3-4 років» після інʼєкції.

Перший – і далеко не останній!

Попри все, воретиген непарвовек – це шанс, і поки що єдиний. Нехай ці ліки й не відновлюють 100-відсотковий зір, однак вони працюють і полегшують життя пацієнтів, надаючи їм можливість самостійно пересуватися, розпізнавати обʼєкти та вирази облич, розрізняти кольори. Саме тому через чотири роки після його затвердження пацієнти з амаврозом Лебера з усіх континентів продовжують вишукувати можливості на отримання цього препарату.

Сьогодні Luxturna — це лише початок того, що медицина зможе запропонувати пацієнтам з багатьма спадковими захворюваннями, не тільки офтальмологічними. Швидше за все, через 20 років ми зможемо озирнутися і сказати: «Боже, це було так примітивно». Але ж треба було з чогось починати!

Ну а поки Luxturna продовжує працювати, інші біотехнологічні компанії сподіваються повторити його успіх. Паралельно проводяться дослідження у сфері редагування геному.