Редактор thePharmaMedia
Последние пару лет конъюгаты «антитело – лекарственное средство» преодолевают многочисленные регуляторные барьеры, чтобы стать ведущим методом лечения злокачественных опухолей.
Едва ли не самая популярная технология борьбы с раком, наконец, получила признание, поскольку клинические исследования продолжают показывать, что конъюгаты «антитело-лекарственное средство» часто эффективнее, чем стандартное лечение различных опухолей.
Как работают конъюгаты «антитело-лекарственное средство»
Конъюгат антитело-лекарственное средство состоит из моноклонального антитела, ковалентно присоединенного к цитотоксическому препарату химическим линкером.
Конъюгаты — относительно новый класс лекарственных средств, направленных на точную доставку терапевтических молекул в мишени, то есть злокачественные новообразования. Считается, что они способны лучше нацеливаться на конкретные клетки или ткани организма: одно исследование от 2022 охарактеризовало их в контексте таргетной терапии рака как «биологические ракеты».
Действительно, конъюгаты «антитело-лекарственное средство» обеспечивают более точный и безопасный способ лечения онкологических заболеваний, доставляя противоопухолевый агент непосредственно к целевой зоне, то есть опухоли. Это приводит к гибели злокачественных клеток и минимальному повреждению здоровых тканей, окружающих целевой участок.
Один из примеров такого успешного препарата – хит продаж Daiichi Sankyo – трастузумаб дерукстекан, известный под брендом Enhertu. Этот конъюгат изменил парадигму лечения рака молочной железы и успешно применяется в лечении легочных опухолей, хотя это не единственные его одобренные показания.
Ключевые этапы разработки
Процесс исследования и разработки конъюгатов состоит из нескольких этапов. Первый этап включает в себя выбор мишени, то есть целевой терапевтической области. На первом этапе ученые определяют опухолевые антигены, на которые будет нацеливаться моноклональное антитело из будущего препарата. Далее следует этап разработки самого антитела, которое нужно оптимизировать для лучшего связывания с таргетным белком. Третий ключевой этап – конъюгация, на котором разработчик использует для связывания с антителом цитотоксического компонента препарата стабильный крепежный линкер. Что касается цитотоксической нагрузки, то в существующих на сегодняшний день конъюгатах используются в основном ингибиторы тубулина (белка микротрубочек), агенты, повреждающие ДНК раковых клеток, и реже – иммуномодуляторы, призванные атаковать микроокружение опухоли.
После завершения этих этапов эффективность и безопасность экспериментального конъюгата проверяют in vitro и in vivo с участием людей. Затем – если все стадии испытаний проходят успешно – производитель нового лекарственного средства обращается к регуляторным органам, чтобы одобрить новый продукт. И только после этого наступает этап коммерциализации нового лекарственного средства.
Каждый элемент этой конструкции может повлиять на окончательную эффективность и безопасность препарата.
Проблемы производства конъюгатов «антитело-лекарственное средство»
С тех пор, как в 2000 году FDA был одобрен первый такой онкопрепарат, гемтузумаб озогамицин (им лечили острый миелоидный лейкоз, но в 2010 году Pfizer изъяла этот продукт с рынка), на сегодняшний день во всем мире было зарегистрировано менее двух десятков конъюгатов «антитело -лекарственное средство». При этом на данный момент на клинических стадиях разработки находится около двух сотен таких кандидатов. 85% из них разрабатываются для лечения солидных опухолей, в основном рака молочной железы и легких.
Такая медленная эволюция столь перспективных лекарств имеет объяснение. Проблема в том, что каждый конъюгат – уникален и часто содержит высокоцитотоксические соединения, требующие специального обращения. Такой индивидуальный характер конъюгатов придает сложности их производству. Многоступенчатые процессы синтеза, конъюгации и очистки увеличивают риск порчи продукта, загрязнения и повышают производственные затраты, что задерживает выход на рынок. Поэтому большинство таких проектов фармкомпании передают на аутсорс контрактным организациям.
В целом, несмотря на десятилетия развития, это направление все еще имеет много возможностей для усовершенствования. Впрочем, несмотря на их немногочисленность, потенциал рынка противоопухолевых конъюгатов оценивается как значительный и с высоким потенциалом роста. Поэтому именно этот класс лекарственных средств оставался стратегическим приоритетом в лицензионных и M&A-сделках, заключенных в 2023 и 2024 годах. Фармразработчики тратят миллиарды, чтобы получить свою долю этого рынка, стремясь как можно быстрее зарегистрировать свои конъюгаты в ранних линиях терапии по разным показаниям.
