Нитроглицерин: как взрывчатое вещество превратилось в кардиопрепарат

Давайте посмотрим, как известное взрывчатое вещество стало самым знаменитым кардиопрепаратом.

Лиха беда начало

Тринитрат глицерина впервые появился на научной сцене в 1840-х годах, когда итальянский химик Асканио Собреро создал это соединение, добавив к глицерину азотную и серную кислоты. Нестабильность полученной маслянистой жидкости определила его «взрывной характер».

Однако именно знаменитый Альфред Нобель объединил это опасно-нестабильное взрывчатое вещество с кизельгуром — инертным адсорбентом, полученным из кремензема. Так он получил пасту, которую можно было упаковать в палочки и применять для контролируемых взрывов в мирных целях. Нобель запатентовал свое изобретение в 1860-х как динамит.

Превращение этого взрывчатого вещества в лекарство, которое помогло миллионам, наверное, могло бы утешить Собреро, который впоследствии пожалел об изобретении тринитрата глицерина: помимо того, что сам химик был ранен и получил шрамы от взрыва своего изобретения в лаборатории, он наблюдал, как его открытие причиняет вред и убивает людей. И после того, как Нобель сделал динамит коммерчески жизнеспособным, его сожаления только усилились. Хотя Собреро дожил до 1888 года, а к тому времени тринитрат глицирина уже успел войти в мир медицины, этот препарат не стал популярным как фармацевтическое средство до начала 1900-х годов.

К слову, сам Собреро лично пробовал нитроглицерин на вкус – наука в духе того времени: вместо рН-метров ученые использовали рты и часто «баловались» закисью азота, эфиром или хлороформ. Такая рискованная практика нередко приводила к неожиданным медицинским открытиям, и именно это произошло с нитроглицерином.

Старт медицинской карьеры

Так Собреро узнал, что тринитрат глицерина имеет сладкий вкус и вызывает сильную головную боль. Первоначально это наблюдение заинтересовало гомеопатов, которые в духе «клин клином» рассудили, что малые дозы вещества, вызывающего головную боль, могут вылечить головную боль, — и попытались это сделать. Конечно, идея не сработала, но по мере распространения препарата было замечено, что он снижает кровяное давление, поэтому некоторые врачи начали использовать его для лечения гипертонии.

Тем временем у людей болела голова от вдыхания паров другого рекреационного вещества, амилнитрита. Когда к концу 1860-х исследователи поняли, что амилнитрит является сосудорасширяющим средством, он привлек внимание Томаса Лаудера Брантона, врача, который начал использовать его при стенокардии. Но это летучее вещество было трудно дозировать, к тому же оно имеет узкое терапевтическое окно. Это подвергало пациентов высокому риску развития ряда побочных эффектов, таких как обмороки, повышенное внутричерепное и внутриглазное давление и метгемоглобинемию. Все это, а также молниеносная продолжительность действия (всего 3-5 минут), сделали амилнитрит довольно паршивым кардиопрепаратом, хотя впоследствии его использовали на протяжении многих десятилетий в качестве противоядия при отравлении цианидами.

Тогда к амилнитриту было решено добавить тринитрат глицерина. Действие этого комплекса у пациентов со стенокардией изучал доктор Уильям Мюррелл в сотрудничестве с доктором Фанкортом Барнсом. Дело в том, что мужчины работающие с динамитом, иногда замечали, что их боль в груди утихала после контакта с динамитом. (Если сегодня взять большую случайную выборку мужчин среднего возраста, можно обнаружить, что многие из них имеют симптомы стенокардии, и то же самое было верно 150 лет назад.)

Эпидемиологических исследований на эту тему не проводилось, но слухов было достаточно, чтобы заинтересовать любопытных исследователей, одним из которых был английский врач и фармаколог Уильям Мюррелл. В сотрудничестве с другим врачом, Фанкортом Барнсом, Мюррелл провел сравнительные исследования амилнитрита и нитроглицерина в лечении стенокардии в конце 1870-х и 1880-х годах.

Их исследования показали, что тринитрат глицерина имеет более позднее начало, но также и большую продолжительность действия. Это, а также более простое введение сублингвальным путем и гораздо меньшая токсичность предопределило популярность нитроглицерина – новый препарат «завирусился» в течение первых нескольких десятилетий 20-го века.

Эталонный нитрат

К 1930-м годам для лечения стенокардии и гипертонии стали применяться уже несколько лекарств класса нитритов и нитратов. Проведенные в середине-конце 20-го века исследования не только расширили список нитратных препаратов как короткого, так и длительного действия, но также выявили механизм действия нитроглицерина и подобных ему агентов: по сути, клетки тела превращают его в оксид азота, который расслабляет гладкие мышцы стенок кровеносных сосудов, вызывая их расширение. Современным пациентам не нужно беспокоиться о взрывном характере этого активного вещества: сегодня аптечный нитроглицерин прочно связан с инертными веществами.