Діти – це не маленькі дорослі!

Про ліки в педіатрії, для педіатрії і «ніколи» в педіатрії говоримо з доктором медичних наук, професором, завідувачем кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації НМУ імені О.О. Богомольця, педіатром за своєю першою освітою, Миколою Хайтовичем.

Прірва між потребою і пропозицією

Це обумовлено тим, що спеціальні клінічні дослідження лікарських засобів для лікування дітей не проводились (з різних причин), відповідно режим дозування у дітей суворо не визначений, а відтак рішення про призначення препарату приймається лікарем.

Доведено, що амбулаторно 10-20% лікарських засобів призначаються дітям невідповідно інструкції. Практика використання off-label в неонатології зазначається за даними ряду авторів в 90% випадків, в дитячому стаціонарі – в 45% випадків. При цьому відсутня інформація щодо довготривалої ефективності, рідкісних і відтермінованих несприятливих побічних реакцій.

Види нераціонального використання лікарських засобів у дітей. Фармацевтична опіка може покращити ситуацію

• Призначення і використання надмірної кількості лікарських засобів (поліфармація). Доведено, якщо для лікування дитини використовується 5-9 лікарських засобів, то ризик виникнення побічних ефектів внаслідок їх взаємодії збільшується у 5 разів, порівняно із використанням 1-4 лікарських засобів. А при використанні 10 і більше лікарських засобів – ризик побічних ефектів зростає у 50 разів.
• Неналежне використання протимікробних лікарських засобів.
• Надмірне використання інʼєкцій (при наявності ефективних пероральних лікарських форм).
• Призначення лікарських засобів без урахування даних доказової медицини.
• Неналежне самостійне призначення лікарських засобів (самолікування.
• Призначення «старих» дозволених, але токсичних і недостатньо ефективних лікарських засобів, відмова від призначення нових ефективних препаратів.

Ліки, що протипоказані (!) дітям різного віку

Наприклад, антигістамінні препарати 2 покоління не можуть застосовуватись:

• у дітей до 6 міс – дезлоратадин,
• до 2 років – лоратадин,
• до 12 років – ебастин.

Такі обмеження обумовлені тим, що ефективність та безпека застосування цих лікарських засобів у більш ранньому віці не встановлені.

Тетрацикліни протипоказані дітям до 12 років, в тому числі через ризик розвитку «тетрациклінових зубів». Препарати тетрациклінів утворюють комплекси з кальцієм і тому відкладаються в кістках, зубах та їх зачатках, порушують синтез білка, що стримує розвиток і ріст кісток і зубів.

Ацетилсаліцилова кислота протипоказана дітям до 15 років через ризик розвитку синдрому Рея – печінкової енцефалопатії внаслідок гострого генералізованого пошкодження мітохондріальних функцій гепатоцитів, що виникає переважно при вірусній інфекції.

Серед основних способів підвищення ефективності та безпеки використання лікарських засобів у дітей:

• використання даних клінічних рекомендацій;
• створення переліків основних (життєво важливих) лікарських засобів;
• робота формулярних комітетів;
• проблемно-орієнтована навчання з клінічної фармакології на додипломному етапі і обовʼязкове безперервне підвищення кваліфікації лікарів з клінічної фармакології;
• фармаконагляд;
• навчання пацієнтів правильному застосуванню лікарських засобів.

Як розраховують «дитячу» дозу ліків?

Фармакологічна відповідь на лікарські засоби у дітей і дорослих може суттєво відрізнятись через «незрілість» молекул-мішеней (рецепторів, ферментів, іонних каналів тощо) і / або систем розподілу, метаболізму і виведення лікарських засобів. Саме тому вікові зміни фармакокінетичних і фармакодинамічних процесів суттєво впливають на чутливість до лікарських засобів, що необхідно враховувати при виборі як самого лікарського засобу, так і його режиму дозування.

Розрахунок дози лікарського засобу дитині

Існують такі способи розрахунку дози лікарських засобів дитині:

• відносно дози дорослої людини від ½ до 1/12, із урахуванням віку за правилом Янга чи правилом Кларка, із використанням дозис-фактору. Ці розрахунки можливі із використанням онлайн калькуляторів;
• з розрахунку на 1 кг маси тіла;
• з розрахунку на поверхню тіла (що більш точно відповідає особливостям метаболізму конкретного пацієнта). Формула розрахунку дози для дитини:

Dдит = Dдор × S (м2)/1,73, де Dдит — доза дитини; Dдор — доза дорослого; S (м2) — площа поверхні тіла дитини, м2. Для визначення площі поверхні тіла дитини певної маси тіла і зросту користуються номограмами.

Такі підходи базуються на великому клінічному досвіді і певною мірою виправдані. Проте, часто спостерігаються токсичні прояви лікарських засобів або лікування виявляється неефективним при здавалось би правильно обраній дозі. Це пояснюється тим, що розвиток дитини – не лінійний процес. Морфологічні та функціональні зміни організму дитини можуть йти не паралельно, особливо в перше десятиліття життя.

Таким чином, спрощені підходи до розрахунку режимів дозування лікарських засобів не є адекватними для дітей різного віку. Проблемою також є відсутність інколи дитячих лікарських форм, що ускладнює введення дитині розрахованої дози.

Особливості фармакокінетики/фармакодинаміки ЛЗ у дітей

Відомо, що у новонароджених, особливо недоношених діток, знижена секреція соляної кислоти, а швидкість спорожнення шлунка зазвичай сповільнена і досягає зрілості лише до 6—8 міс життя. Інтенсивність перистальтики, а відтак і швидкість проходження їжі по кишечнику здебільшого непередбачувана і лише в незначної частини новонароджених залежить від характеру вигодовування. Тому біодоступність лікарських засобів із високим печінковим кліренсом (наприклад, пропранололу) у новонароджених може бути нижчою, ніж у дітей старшого віку, при цьому спостерігається значна індивідуальна варіабельність.

Важливою обставиною є також склад бактеріальної флори в травному тракті, що залежить від:

• гестаційного віку дитини,
• типу пологів,
• характеру харчування.

Встановлено також, що інтенсивність виділення із сечею метаболітів дигоксину, що утворюються в кишках під дією бактеріальних ферментів, у дітей значно знижена.

Швидкість синтезу і загальний об’єм солей жовчних кислот у новонароджених зменшені, унаслідок чого знижується швидкість та інтенсивність усмоктування жиророзчинних лікарських засобів, вітамінів D і E.

Як біодоступність залежить від форми доставки ЛЗ

Усмоктування лікарських засобів після внутрішньом’язового введення залежить переважно від кровопостачання м’язів і варіює в широких межах.

Натомість біодоступність лікарських засобів, які вводять ректально, може посилюватися в новонароджених і дітей першого року життя.

При трансдермальному застосуванні лікарських засобів у новонароджених усмоктування більш інтенсивне, ніж у дорослих (тонший роговий шар, більша шкірна перфузія і гідратація епідермісу), тому й системна дія лікарських засобів при їх місцевому застосуванні в дітей більше виражена. Наприклад, за необхідності місцевого призначення глюкокортикоїдів вибирають найменш токсичний препарат.

Розподіл ЛЗ залежно від віку дитини

Відмінності в розподілі лікарських засобів у дітей різних вікових груп залежать від:

• відносного вмісту води (у недоношених — 86 % маси тіла, у доношених ‑ 75 %, до кінця 1-го року життя ‑ близько 65 %);
• здатності лікарських засобів до зв’язування із білками і тканинними рецепторами;
• стану кровообігу;
• ступеня проникності гістогематичних бар’єрів.

Об’єм розподілу гідрофільних лікарських засобів у дітей, порівняно із дорослими, більший, а жиророзчинних – менший.

Добре розчинні у воді і слабко пов’язані із білками препарати проникають в позаклітинну рідину, унаслідок чого їх концентрація в крові знижується.

Несприятливі реакції: як врахувати ці ризики?

При дегідратації, яка швидко (!) виникає у дітей при інфекційних захворюваннях, об’єм позаклітинної рідини зменшується, а концентрація гідрофільних лікарських засобів у плазмі крові зростає, у зв’язку з чим підвищується вірогідність розвитку несприятливих побічних реакцій.

Ступінь зв’язування з білками також менший у новонароджених унаслідок зниження рівня альбуміну, нижчу зв’язувальну здатність і наявність речовин (вільні жирні кислоти й білірубін), які витісняють лікарські засоби від їх зв’язку із білком. Саліцилати та більшість сульфаніламідних препаратів активно зв’язуються з альбумінами плазми крові, витісняють білірубін, що призводить до жовтяниці.

Білірубін також легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр (особливо на фоні ацидозу, гіпотермії, гіпоглікемії) і зростає ризик розвитку білірубінової енцефалопатії. Особливо підвищена проникність гематоенцефалічного бар’єру для більшості ліпофільних лікарських засобів.

Аналогічно на зв’язок білірубіну з білками плазми крові впливають водорозчинні похідні вітаміну K.

Реакції I фази метаболізму, а також метилювання при народженні пригнічені. Експресія ферментів I фази біотрансформації лікарських засобів, таких, як ізоферментів цитохрому Р-450, помітно змінюється в процесі розвитку дитини. Так:

• активність CYP2D6 можна виявити після народження;
• активність CYP3А4, CYP2C9 та CYP2Cl9 — протягом 1-го тижня життя,
• активність CYP1A2 — лише протягом 3 місяців життя дитини.

У новонароджених знижена інтенсивність ефірного гідролізу, оскільки активність естераз теж залежить від віку. Саме цим пояснюють пригнічення дихання та брадикардію в новонароджених у разі використання місцевих анестетиків для знеболювання пологів.

Реакції кон’югації в новонароджених перебігають інтенсивніше, ніж у дорослих. Наприклад, у дітей парацетамол виводиться переважно у вигляді сульфатованого кон’югату, а в дорослих — у вигляді глюкуроніду. Дорослого рівня ферментативні реакції II фази досягають між 3-м і 6-м місяцем життя. Незрілість шляхів глюкуронування може призвести до розвитку «сірого» синдрому в новонароджених при вживанні хлорамфеніколу. Недоношені й доношені новонароджені помирають від цього синдрому через розвиток анемії та колапсу внаслідок високої концентрації некон’югованого хлорамфеніколу, період напіввиведення якого становить 26 год, тоді як у дітей старшого віку — лише 4 год.

Основні механізми елімінації лікарських засобів

Ці механізми починають розвиватися протягом внутрішньоутробного періоду і продовжуються після пологів.

Унаслідок нижчого артеріального тиску, але відносно більшого опору в ниркових судинах, наявності циліндричного епітелію клубочкова фільтрація в новонароджених становить 30—40 % від рівня дорослих і наближається до цього рівня у віці 3—6 міс. Активна канальцева секреція становить лише 17 % (у них загальмоване виведення органічних аніонів, таких як фуросемід) і сягає рівня дорослих віці у 6—9 міс., канальцева реабсорбція формується до 1 міс.

Оскільки в новонароджених знижені швидкість ниркового кровотоку, клубочкова фільтрація і канальцева секреція, це зумовлює необхідність зменшення кратності режиму дозування. У віці 1 рік кліренс із розрахунку на 1 кг маси тіла в дітей навіть вищий, ніж у дорослих. А дорослого рівня канальцева секреція і реабсорбція досягають до 7 років життя дитини.

Особливості застосування електролітів

Екскреція електролітів пов’язана з постнатальним розвитком гормональної регуляції цього процесу. Причина низької концентрації сечі у новонароджених полягає не в нестачі антидіуретичного гормону, а в низькій чутливості рецепторів до нього. Високий рівень альдостерону й реніну в крові новонароджених — це компенсаторна реакція на зниження чутливості рецепторів до цих гормонів.

У неонатальний період при інфузійній терапії та введенні діуретиків необхідно враховувати особливості виведення води й електролітів. Застосування електролітів, особливо натрію гідрокарбонату, потрібно обмежити, оскільки в новонароджених знижена екскреція натрію. Рекомендують уникати введення натрію в перші 3 дні життя, а введення калію допустиме лише при нормальному функціонуванні нирок.

Діуретики для новонароджених: коли, для чого і в якій дозі?

Враховуючи тенденцію до затримки води й електролітів, новонародженим показано введення діуретиків. Особливо при інфузійній терапії. Однак через незрілість транспортних систем нирок і недостатнє надходження лікарських засобів у ниркові канальці для досягнення діуретичного ефекту дозу тіазидів доводиться підвищувати (!) порівняно з дозами в дорослих.

Ефект фуросеміду та інших петльових діуретиків не пов’язаний з накопиченням препарату в клітинах канальців. Проте слід враховувати, що у новонародженого через зниження фільтрації та канальцевої секреції період напіввиведення фуросеміду у 8 разів триваліший, ніж у дорослих, і становить 4—9 год (у дорослих — 30—70 хв).

Небулайзерна терапія у дитячому віці: що варто знати?

Небулайзерна терапія є важливою складовою лікування дітей раннього віку із бронхіальною астмою. Це обумовлено тим, що внаслідок тяжкого нападу і вираженого тахіпное, або раннього віку, дитина не здатна правильно вдихати через дозований аерозольний інгалятор. В результаті цього виникає турбулентний рух аерозолю, і його частинки осідають у верхніх дихальних шляхах, отже лікарський засіб – інгаляційний глюкокортикоїд, бета2-агоніст чи холінолітик – не досягає нижніх дихальних шляхів.

Натомість використання небулайзера не вимагає від маленької дитини освоєння будь-якої техніки інгаляції, чого вона не може зробити в силу свого віку.

За допомогою небулайзера в педіатричній практиці вводиться і декаметоксин – антисептичний засіб, що застосовується для лікування нагнійних захворювань легень та ЛОР-органів.

Крім цього, в небулайзерній терапії для лікування дітей із гострими та хронічними захворюваннями дихальних шляхів, в тому числі з відхаркувальною метою, використовують інгаляції лужних мінеральних вод.

Кількість препарату, що буде застосовуватись для небулайзерної терапії, визначає тривалість сесії, а вона буде рекомендована лікарем залежно від віку і стану маленького пацієнта.