Біологічна дефініція хвороби Паркінсона: зміна парадигми в діагностиці

Водночас діагностика хвороби Паркінсона спирається на клінічні критерії, не здатні вичерпно ідентифікувати захворювання й фіксують лише наслідки, а не йогопричини. Гетерогенний перебіг і перехресні синдроми — мультисистемна атрофія з паркінсонізмом та інші синуклеїнопатії — додатково ускладнюють діагностику. Навіть в експертних центрах узгодженість між клінічним та невропатологічним діагнозами становить лише близько 80%.

Яннік Прасун із Університетської клініки Шлезвіг-Гольштейн у Любеку охарактеризував поточну ситуацію як незадовільну.

«Клінічне визначення просто недостатнє і має дуже обмежену користь — якщо взагалі має — для інтервенційних досліджень», — наголошує Прасун.

Патологія, зокрема накопичення альфа-синуклеїну, залишається невидимою протягом десятиліть, поки нарешті не зʼявляються перші симптоми. Однак клінічна фаза починається лише тоді, коли вже втрачено 70–80% дофамінергічних нейронів, і це втрачене вікно можливостей. Звідси питання: чи можна визначити хворобу Паркінсона біологічно, а не лише описувати її на момент появи симптомів?

Біологічна дефініція хвороби Паркінсона залежить від здатності ідентифіковувати неправильно згорнутий альфа-синуклеїн у цереброспінальній рідині чи крові. Це стало можливим завдяки методу ампліфікації насіння (seed amplification assay, SAA) – лабораторної техніки, що дозволяє виявляти пацієнтів навіть у продромальній фазі захворювання, а також безсимптомних носіїв мутацій. Принцип SAA ґрунтується на «пріонній гіпотезі»: неправильно згорнутий білок у зразках індукує аномальне згортання мономерів альфа-синуклеїну, що з часом призводить до наростання агрегації in vitro. За допомогою тіофлавіну Т, бензотіазолового барвника, що звʼязується з білковими агрегатами, цей процес можна візуалізувати в реальному часі. Пацієнти з позитивним результатом вважаються такими, що мають синуклеїнопатію. Цей аналіз наразі використовується лише в окремих країнах і переважно в клінічних дослідженнях.

За прикладом хвороби Альцгеймера (система «амілоїд-тау-нейродегенерація») біологічна дефініція тепер може доповнити або замінити синдромне визначення хвороби Паркінсона. Керівний принцип цієї зміни парадигми: «Біологія — це хвороба; клінічна картина — лише її маніфестація».

Біологічна класифікація ґрунтується на трьох ключових маркерах:

1. синуклеїнопатія (патологічний альфа-синуклеїн, виявлений за допомогою SAA),
2. нейродегенерація (дофамінергічна дисфункція, виявлена візуалізаційними методами DaT-SPECT/PET, FDG PET або MIBG-SPECT)
3. генетика (патогенні або ризикові варіанти генів SNCA, GBA1 або LRRK2).

На основі цих маркерів запропоновано дві системи класифікації. Перша пропонує нову назву захворювання: нейрональна альфа-синуклеїнова хвороба (neuronal alpha-synuclein disease, NSD) з інтегрованою системою стадіювання. Вона характеризується синуклеїнопатією, виявленою в лікворі методом SAA, дофамінергічною дисфункцією, показаною на DaT-SPECT, та повністю пенетрантним варіантом гена SNCA. Однак ця система працює лише в невеликій частці пацієнтів.

Друга запропонована система — критерії SynNeurGe — визначає хворобу Паркінсона за параметрами: S (Synucleinopathy) — синуклеїнопатія, N (Neurodegeneration) — нейродегенерація, G (Genetics) — генетика. Кожного пацієнта класифікують за комбінацією цих параметрів. Система покликликана охопити гетерогенність захворювання, водночас уможливлюючи розпізнавання біологічних підтипів.. Згідно з цією класифікацією, «класичний» пацієнт зі спорадичною хворобою Паркінсона позначається як S+/N+/G-. Пацієнти, які відповідають критеріям NSD, становлять лише невелику підгрупу тих, хто відповідає критеріям SynNeurGe.

«Біологічна дефініція відкриває можливість вперше визначити пацієнтів до розвитку симптомів та запобігти прогресуванню захворювання або навіть уникнути його початку шляхом превенції та ранню терапію», — підсумовує Прасун.