Биологическое определение болезни Паркинсона: смена парадигмы в диагностике

В то же время диагностика болезни Паркинсона опирается на клинические критерии, которые не способны полностью идентифицировать заболевание и фиксируют лишь последствия, а не его причины. Гетерогенное течение и перекрёстные синдромы — мультисистемная атрофия с паркинсонизмом и другие синуклеинопатии — дополнительно усложняют диагностику. Даже в экспертных центрах согласованность между клиническим и невропатологическим диагнозами составляет лишь около 80 %.

Янник Прасун из Университетской клиники Шлезвиг-Гольштейн в Любеке охарактеризовал текущую ситуацию как неудовлетворительную.

«Клиническое определение просто недостаточно и имеет очень ограниченную пользу — если вообще имеет — для интервенционных исследований», — подчёркивает Прасун.

Патология, в частности накопление альфа-синуклеина, остаётся невидимой десятилетиями, пока наконец не появляются первые симптомы. Однако клиническая фаза начинается лишь тогда, когда уже потеряно 70–80 % дофаминергических нейронов, и это упущенное окно возможностей. Отсюда вопрос: можно ли определить болезнь Паркинсона биологически, а не только описывать её на момент появления симптомов?

Биологическое определение болезни Паркинсона зависит от способности идентифицировать неправильно свёрнутый альфа-синуклеин в цереброспинальной жидкости или крови. Это стало возможным благодаря методу амплификации семян (seed amplification assay, SAA) — лабораторной технике, позволяющей выявлять пациентов даже в продромальной фазе заболевания, а также бессимптомных носителей мутаций. Принцип SAA основан на «прионной гипотезе»: неправильно свёрнутый белок в образцах индуцирует аномальное свёртывание мономеров альфа-синуклеина, что со временем приводит к нарастанию агрегации in vitro. С помощью тиофлавина Т, бензотиазолового красителя, который связывается с белковыми агрегатами, этот процесс можно визуализировать в реальном времени. Пациенты с положительным результатом считаются имеющими синуклеинопатию. Этот анализ сейчас используется лишь в отдельных странах и преимущественно в клинических исследованиях.

По аналогии с болезнью Альцгеймера (система «амилоид-тау-нейродегенерация») биологическое определение теперь может дополнить или заменить синдромное определение болезни Паркинсона. Руководящий принцип этой смены парадигмы: «Биология — это болезнь; клиническая картина — лишь её манифестация».

Биологическая классификация основана на трёх ключевых маркёрах:

1. синуклеинопатия (патологический альфа-синуклеин, выявленный с помощью SAA),
2. нейродегенерация (дофаминергическая дисфункция, выявленная визуализационными методами DaT-SPECT/PET, FDG PET или MIBG-SPECT),
3. генетика (патогенные или рисковые варианты генов SNCA, GBA1 или LRRK2).

На основе этих маркёров предложены две системы классификации. Первая предлагает новое название заболевания: нейрональная альфа-синуклеиновая болезнь (neuronal alpha-synuclein disease, NSD) с интегрированной системой стадирования. Она характеризуется синуклеинопатией, выявленной в ликворе методом SAA, дофаминергической дисфункцией, показанной на DaT-SPECT, и полностью пенетрантным вариантом гена SNCA. Однако эта система работает лишь в небольшой части пациентов.

Вторая предложенная система — критерии SynNeurGe — определяет болезнь Паркинсона по параметрам: S (Synucleinopathy) — синуклеинопатия, N (Neurodegeneration) — нейродегенерация, G (Genetics) — генетика. Каждого пациента классифицируют по комбинации этих параметров. Система призвана охватить гетерогенность заболевания, одновременно позволяя распознавать биологические подтипы. Согласно этой классификации, «классический» пациент со спорадической болезнью Паркинсона обозначается как S+/N+/G-. Пациенты, соответствующие критериям NSD, составляют лишь небольшую подгруппу тех, кто соответствует критериям SynNeurGe.

«Биологическое определение открывает возможность впервые определить пациентов до развития симптомов и предотвратить прогрессирование заболевания или даже избежать его начала путём превенции и ранней терапии», — подводит итог Прасун.