Інгібітори BTK при первинно-прогресуючому розсіяному склерозі: одна молекула обнадіює, інша — розчаровує

Первинно-прогресуючий розсіяний склероз (ППРС) становить близько 10% усіх випадків РС і все ще залишається складним для лікування: з понад 20 препаратів, схвалених FDA при РС, усі найкраще працюють при рецидивуючих формах захворювання. Майже десятиліття тому окрелізумаб став першим — і досі єдиним — схваленим засобом для ППРС, однак його вплив на прогресування РС доволі скромний.

Інгібітори BTK обнадіюють здатністю долати гематоенцефалічний барʼєр. Ці ліки інгібують тирозинкіназу — фермент, залучений до активації В-клітин та імунної відповіді. Цей фермент також експресується в мікроглії, активація якої, як вважають, запускає імунну відповідь, що може бути рушієм прогресуючих форм РС.

«Поточні схвалені препарати, схоже, не модулюють мікроглію — і, можливо, саме тому вони недостатньо впливають на прогресування хвороби», — пояснює співавтор одного з випробувань Роберт Дж. Фокс, невролог Клівлендської клініки.

FENtrepid: перший пероральний засіб, ефективний при ППРС

У дослідженні FENtrepid взяли участь 985 пацієнтів із ППРС віком 18–65 років, яких рандомізували для в групи лікування фенебрутинібом (200 мг двічі на добу перорально), або окрелізумабуом (600 мг кожні 24 тижні внутрішньовенного).

Фенебрутиніб досягнув первинної кінцевої точки — не поступався окрелізумабу за показником 12-тижневого підтвердженого прогресування інвалідизації. Більше того, експериментальний препарат асоціювався зі зниженням ризику прогресування інвалідизації на 12%. В апостеріорному аналізі фенебрутиніб продемонстрував на 22% нижчий ризик погіршення.

Профіль безпеки був загалом схожим між групами, хоча відміна лікування через підвищення печінкових ферментів частіше реєструвалася у групі фенебрутинібу (14,1% проти 5,1%). Летальні випадки (1,4% проти 0,2%) не були повʼязані з досліджуваними препаратами.

Фенебрутиніб став першим пероральним та лише другим в історії препаратом, що продемонстрував ефективність при ППРС.

Паралельно триває дослідження III фази, що порівнює фенебрутиніб із терифлуномідом при рецидивуючому РС.

PERSEUS: толебрутиніб не виправдав очікувань

Результати цього дослідження виявилися не такими оптимістичними. У PERSEUS 767 пацієнтів із ППРС віком 18–55 років рандомізували у співвідношенні 2:1 в групи лікування толебрутинібу (60 мг на добу перорально) або плацебо.

Толебрутиніб не досягнув первинної кінцевої точки: показники підтвердженого прогресування інвалідизації через 6 місяців статистично не відрізнялися між групами (66,1% проти 61,9%). Це змусило дослідників скасувати заплановане продовження випробування.

Варто зазначити, що в іншому дослідженні — HERCULES — толебрутиніб показав зниження ризику прогресування на 31% при вторинно-прогресуючому РС без рецидивів. Однак у січні FDA відмовилося реєструвати препарат через гепатотоксичність.