Бувший вчений MSD пояснив, чому нові ліки часто хиблять у клініці. І обіцяє це виправити

Після двох десятиліть роботи на найвищих посадах у R&D Роджер Перлмуттер має пряме пояснення, чому розробка ліків так часто йде не так: «Більшість кандидатів у препарати навіть близько не наближаються до мети, бо ми не маємо уявлення, що саме ми робимо. Це диво, якщо вам вдається зрештою створити препарат, який працює».

«На даний момент, якби я мав мішень, котра, як я точно знав би, покращила життя людині з тяжкою хворобою, ми б знайшли хімічну сполуку, спрямовану на цю мішень. Але ми не знаємо, як вибирати мішені, тому що не знаємо, як працює вся машина», — описав ключову проблему фармрозробників Перлмуттер.

На думку Перлмуттера, вчені все ще намагаються зрозуміти машину, якою він вважає людське тіло. Після тривалого наукового керівництва в Amgen (2001-2012) і у Merck (2013-2021), Перлмуттер здивував всіх, приєднавшись до приватного стартапу Eikon Therapeutics в ролі генерального директора.

«Нобелівський» стартап

У цієї компанії смілива мета — дати вченим можливість розглядати у мікроскоп клітинні механізми в режимі реального часу на рівні окремих білків. Втім, у Eikon є чимало козирів для її досягнення – нобелівська технологія і нобелівський лауреат.

Річ у тім, що засновник компанії Ерік Бетциг отримав премію з хімії у 2014 році за новаторську роботу в галузі мікроскопії надвисокого розподілу. В 2019-му він став співзасновником компанії Eikon Therapeutics, яка, власне, і намагається застосувати результати його досліджень на практиці.

Що пропонує Eikon

Десятиліттями вчені намагалися зрозуміти дію білків — будівельних блоків життя — вбиваючи та розриваючи клітини та потім аналізуючи останки. А це все одно, що намагатися прочитати аркуш паперу на офісному столі, підриваючи будівлю та прочісуючи опісля завали.

Eikon розробляєє мікроскопи з високою роздільною здатністю, які дозволяють дослідникам фактично зазирнути всередину клітини, щоб побачити білки і те, як вони себе поводять.

Хоча мікроскопії з надвисокою роздільною здатністю вже майже десять років, навіть сьогодні для отримання єдиного зображення живої клітини потрібні дні праці. Eikon роботизує і автоматизує цей процес, тож вчені можуть перевірити 300 000 сполук проти однієї мішені усього за 6-8 тижнів.

Зазирнувши всередину клітин без необхідності розривати їх на частини, дослідники зможуть побачити те, що Перлмуттер називає «соціальним життям білків», коли складні молекули взаємодіють з іншими білками та рухаються. Вчені зможуть побачити, наскільки певні протеїни активні під час хвороби, і чи може зміна їхніх дій відновити здоров’я клітини.

Минулого року команда Eikon опублікувала кілька препринтів, натякаючи на потужність своїх мікроскопів.

Одне дослідження було зосереджено на естрогеновому рецепторі (ER) — білку, що, як давно відомо, відіграє певну роль у розвитку певних типів злоякісних пухлин. Чимало розробників працювали над препаратами, спрямованими на деградацію ER, але дослідження Eikon показало, що кращою терапевтичною ідеєю може бути зміна руху цього білка, а не спроба його знищення.

І хоча сьогодні у біотехнологіях домінує «генетичний тренд» – CRISPR \ редагування генів, зниження вартості секвенування геному людини, одноклітинні геномні дослідження тощо – Eikon робить ставку на те, що фокус на роботі білків розповість ученим більшу частину біологічної історії людини.

«Не гени визначають долю, це протеїни виконують цю роботу», — переконаний Перлмуттер.

Від мішені – до препарату

Ще одним викликом для компанії стане перетворення результатів біологічних досліджень на справжні ліки. Кандидати Eikon знаходяться на початковій стадії розвитку й терміни їх переведення в клініку не розголошуються.

Один з перших проектів – низькомолекулярний препарат, який впливає на функції гормонального рецептору AR-V7 (androgen receptor splice variant 7), «причетного» до раку простати. Проти цього білка співробітники Eikon перевірили за допомогою свого мікроскопа понад 300 000 сполук.

Окрім того Eikon ліцензувала численні експериментальні ліки, які вже перебувають в клініці, або ж наближаються до неї. Наприклад, компанія нещодавно перевела у клініку антагоніст PARP-1, ліцензований у китайців, а парочка інших кандидатів просунулась у розробці ще далі.

Перлмуттер повідомив, що також обговорював потенційне партнерство з представниками «бігфарми», але так і не домігся задовільного результату. Йому цікаво розглядати мішені, які вважаються «просто недосяжними», та вирішувати найскладніші проблеми розробки ліків.

«Для більшості великих фармацевтичних компаній це дискомфортний спосіб мислення. Насправді вони лише хочуть придбати актив, який принесе їм швидкі гроші — дохід через 24 місяці або навіть менше» — розповів учений.

Очевидно, що Перлмуттер не збирається залишатися продавцем мікроскопів, а більш зацікавлений у створенні «класичної» фармацевтичної компанії. Він навіть визнав, що керівництво компанії розглядає у планах на майбутнє виділення дочки, що буде займатися винятково приладами.

Власне, мікроскопи

Одна з моделей надпотужних мікроскопів стартапу, настільний Eikoscope, може з’явитися в інших лабораторіях уже наступного року.

Поки що Eikon побудувала близько 30 мікроскопів, розташованих у двох будівлях у Хейворді. Кожен з них являє собою зібраний на коліні мікс лазерів, лінз, датчиків, клубків волоконно-оптичних кабелів і надрукованих на 3D-принтері пластикових деталей.

Мікроскопи підключені до автоматизованої системи під назвою Bender (це триб’ют мультфільму «Футурама»). За роботом, який готує зразки, спостерігають камери, котрі у випадку виникнення помилки, надсилають відео на канал компанії в Slack.

Наразі Eikon обслуговують чотири роботи Bender, кожен з яких працює з декількома мікроскопами одночасно. Найбільша конструкція з двох роботизованих рук – так званий MegaBender передає предмети туди-сюди. MegaBender може працювати одразу з дев’ятьма мікроскопами.

Зображення з мікроскопів надсилаються у кімнату, повну жорстких дисків: Eikon генерує майже петабайт даних щодня. Загалом Eikon на цей день зберігає близько 20 петабайт даних, до яких вчені можуть отримати доступ у режимі реального часу за допомогою спеціально створеного програмного забезпечення під назвою Spotty.

Для перевірки \ відбракування дані обробляють за допомогою алгоритмів, запозичених у астрофізиків – то ж для Перлмуттера це ще один привід ототожнити свою компанію з NASA.

Справді, й астрофізики, й біологи шукають навіть не голки с скиртах сіна, а набагато невловиміші об’єкти – й часто їм доводиться починати все спочатку.

«Ми переписуємо підручники щодня. Насправді ми не маємо часу переписувати підручники, але реальність така, що ми постійно виявляємо, що насправді в цій камері все відбувається не так, як ми думали раніше», — констатує Перлмуттер.

Перлмуттер, якому зараз 71 рік, відповів на запитання, скільки ще він планує працювати на своїй посаді. Зараз йому не бракує енергії чи ентузіазму, але…

«60 — це нові 40, але 80 — це 80. У якийсь момент ти кажеш собі, що час піти понюхати троянди або що ти ще там збирався робити», — визнав вчений.