Бывший ученый MSD объяснил, почему новые лекарства часто проваливаются в клинике. И пытается это исправить

После двух десятилетий работы на высших должностях в R&D Роджер Перлмуттер дает прямое объяснение, почему разработка лекарства так часто идет не так: «Большинство кандидатов в препараты даже близко не приближаются к цели, потому что мы не имеем представления, что именно мы делаем. Это чудо, если вам удается наконец создать препарат, который работает».

«На данный момент, если бы у меня была мишень, которая, как я бы точно знал, улучшила жизнь человеку с тяжелой болезнью, мы бы нашли химическое соединение, направленное на эту мишень. Но мы не знаем, как выбирать мишени, потому что не знаем, как работает вся машина», – описал ключевую проблему фармразработчиков Перлмуттер.

По мнению Перлмуттера, ученые все еще пытаются понять машину, которой он считает человеческое тело. После продолжительного руководства R&D в Amgen (2001-2012) и у Merck (2013-2021), Перлмуттер удивил всех, присоединившись к частному стартапу Eikon Therapeutics в качестве генерального директора.

«Нобелевский» стартап

У этой компании смелая цель – дать ученым возможность рассматривать в микроскоп клеточные механизмы в режиме реального времени на уровне отдельных белков. Впрочем, у Eikon есть немало козырей для ее достижения – нобелевская технология и нобелевский лауреат.

Дело в том, что основатель компании Эрик Бетциг получил премию по химии в 2014 году за новаторскую работу в области микроскопии сверхвысокого распределения. В 2019 году он стал соучредителем компании Eikon Therapeutics, которая, собственно, и пытается применить результаты его исследований на практике.

Что предлагает Eikon

Десятилетиями ученые пытались понять действие белков – строительных блоков жизни – убивая и разрывая клетки и затем анализируя останки. А это все равно, что пытаться прочесть лист бумаги на офисном столе, подрывая здание и прочесывая после завала.

Eikon разрабатывает микроскопы с высоким разрешением, которые позволяют исследователям фактически заглянуть внутрь клетки, чтобы увидеть белки и то, как они себя ведут.

Хотя микроскопии со сверхвысоким разрешением уже почти десять лет, даже сегодня для получения единственного изображения живой клетки нужны дни упорной работы. Eikon роботизирует и автоматизирует этот процесс, так что ученые могут проверить 300 000 соединений против одной мишени всего за 6-8 недель.

Заглянув внутрь клеток без необходимости разрывать их на части, исследователи смогут увидеть, что Перлмуттер называет «социальной жизнью белков», когда сложные молекулы взаимодействуют с другими белками и двигаются. Ученые смогут увидеть, насколько определенные протеины активны во время болезни, и может ли изменение их возобновить здоровье клетки.

В прошлом году Eikon опубликовала несколько препринтов, в которых описывает возможности своих микроскопов.

Одно исследование было сосредоточено на эстрогеновом рецепторе (ER) – белке, который, как давно известно, играет определенную роль в развитии определенных типов злокачественных опухолей. Многие разработчики работали над препаратами, направленными на деградацию ER, но исследование Eikon показало, что лучшей терапевтической идеей может быть изменение движения этого белка, а не попытка его уничтожения.

И хотя сегодня в биотехнологиях доминирует «генетический тренд» – CRISPR редактирование генов, снижение стоимости секвенирования генома человека, одноклеточные геномные исследования и т.д. – Eikon делает ставку на то, что фокус на работе белков расскажет ученым большую часть биологической истории человека.

«Не гены определяют судьбу, это протеины выполняют всю работу», — убежден Перлмуттер.

От мишени – к препарату

Еще одним вызовом для компании станет превращение результатов биологических исследований в настоящее лекарство. Кандидаты Eikon находятся на начальной стадии развития и сроки их перевода в клинику не разглашаются.

Один из первых проектов – низкомолекулярный препарат, влияющий на функции гормонального рецептора AR-V7 (androgen receptor splice variant 7), «причастного» к раку простаты. Против этого белка сотрудники Eikon проверили с помощью своего микроскопа более 300 000 соединений.

Кроме того Eikon лицензировала многочисленные экспериментальные лекарства, которые уже находятся в клинике, или же приближаются к ней. К примеру, компания недавно перевела в клинику антагонист PARP-1, лицензированный у китайцев, а парочка других кандидатов продвинулась в разработке еще дальше.

Перлмуттер сказал, что обсуждал потенциальное партнерство с представителями бигфарма, но так и не добился нужного типа соглашения. Ему интересно рассматривать мишени, которые считаются просто недостижимыми, и решать самые сложные проблемы разработки лекарств.

«Для большинства крупных фармацевтических компаний это дискомфортный образ мышления. На самом деле они только хотят приобрести актив, который принесет им быстрые деньги – доход через 24 месяца или даже меньше», – рассказал ученый.

Очевидно, что Перлмуттер не намерен оставаться продавцом микроскопов, а более заинтересован в создании «классической» фармацевтической компании. Он даже признал, что руководство компании рассматривает в планах на будущее выделение дочери, которая будет заниматься исключительно приборами.

Собственно, микроскопы

Одна из моделей сверхмощных микроскопов стартапа, настольный Eikoscope, может появиться в других лабораториях уже в следующем году.

Пока что Eikon построила около 30 микроскопов, расположенных в двух зданиях в Хейворде. Каждый из них представляет собой собранный на колене микс лазеров, линз, датчиков, клубков волоконно-оптических кабелей и напечатанных на 3D-принтере пластиковых деталей.

Микроскопы подключены к автоматизированной системе под названием Bender (это «привет» мультфильму «Футурама»). За роботами, готовящими образцы, наблюдают камеры, которые в случае возникновения ошибки посылают видео на канал компании в Slack.

В настоящее время Eikon обслуживает четыре работы Bender, каждый из которых работает с несколькими микроскопами одновременно. Самая большая конструкция из двух роботизированных рук – так называемый MegaBender передает предметы туда-сюда. MegaBender может работать сразу с девятью микроскопами.

Изображения микроскопии отправляются в комнату, полную жестких дисков: Eikon генерирует почти петабайт данных каждый день. В общей сложности Eikon на этот день хранит около 20 петабайт данных, к которым ученые могут получить доступ в режиме реального времени с помощью специально созданного программного обеспечения под названием Spotty.

Для проверки отбраковки данные обрабатывают с помощью алгоритмов, позаимствованных у астрофизиков – для Перлмуттера это еще один повод отождествить свою компанию из NASA.

Действительно, и астрофизики, и биологи ищут даже не иглы со скирдами сена, а гораздо более неуловимые объекты – и часто им приходится начинать все сначала.

«Мы переписываем учебники каждый день. На самом деле у нас нет времени переписывать учебники, но реальность такова, что мы постоянно обнаруживаем, что на самом деле в этой камере все происходит не так, как мы думали до этого», — констатирует Перлмуттер.

Перлмуттер, которому сейчас 71, ответил на вопрос, сколько еще он планирует работать в своей должности. Сейчас он не испытывает недостатка энергии или энтузиазма, но…

«60 – это новые 40, но 80 – это 80. В какой-то момент ты говоришь себе, что пора нюхать розы или что ты там еще собирался делать», – признал ученый.