Потенциал новых антибиотиков в борьбе с гонореей: в разработке — пероральные препараты

 Устойчивость гонококка к распространенным противомикробным средствам, в первую очередь к пенициллинам, обусловлена наличием гена пенициллиназы, кодирующего фермент, разрушающий β-лактамное кольцо антибиотика. Однако цефалоспориназа — фермент, характерный для некоторых других патогенов, — у Neisseria gonorrhoeae не обнаруживалась. Поэтому, согласно CDC, последним рекомендуемым вариантом лечения неосложненной гонореи остается цефтриаксон.

Тем не менее, сейчас появляются сообщения о резистентности гонококка и к этому распространенному цефалоспорину: в 2023 году девять стран сообщили о повышенном уровне устойчивости Neisseria gonorrhoeae к цефтриаксону — он колебался в диапазоне от 5% до 40%. Это побудило CDC объявить резистентный гонококк неотложной угрозой в системе здравоохранения, а ВОЗ — назвать его высокоприоритетным патогеном, для борьбы с которым организация призвала активно разрабатывать новейшие противомикробные средства.

Как известно, создание новых антибиотиков — трудоемкий и зачастую неблагодарный процесс, поэтому фармкомпании редко берутся за такие проекты. Однако прошлый год принес определенную надежду — в виде данных поздних стадий клинических исследований, оценивающих потенциальные средства для лечения гонореи (включая лекарственно-устойчивые штаммы).

Золифлодацин — потенциальный вариант монотерапии гонореи

Золифлодацин — первый в новом классе антибиотиков, известных как спиропиримидинтрионы, которые ингибируют бактериальный синтез, нацеливаясь на топоизомеразу II типа (GyrB). Золифлодацин останавливает микробный синтез, расщепляя ковалентный комплекс гиразы и блокируя образование кольцевой ДНК. Важно, что применение этого антибиотика не приводит к перекрестной резистентности с фторхинолонами, нацеленными на GyrA.

При тестировании in vitro против 250 эталонных штаммов клинических гонококковых изолятов — включая те, что обладали множественной резистентностью, — золифлодацин продемонстрировал более низкие минимальные ингибирующие концентрации (МИК), чем большинство современных противомикробных средств. При этом уровень спонтанных мутаций — предикторов резистентности к золифлодацину — также был низким.

Такие же обнадеживающие результаты этот пероральный антибиотик показал в исследовании 2-й фазы, включавшем 179 участников с урогенитальной гонореей, обеспечив микробиологическое выздоровление урогенитальных участков у 96% участников. При этом золифлодацин хорошо переносился; наиболее частыми побочными эффектами были желудочно-кишечные.

На данный момент также были опубликованы результаты рандомизированного контролируемого исследования 3-й фазы, в котором золифлодацин в виде гранул для пероральной суспензии сравнивался с комбинацией внутримышечного цефтриаксона и перорального азитромицина при неосложненной гонорее. Среди 930 участников микробиологическое выздоровление урогенитальных участков наблюдалось у 90,9% участников группы монотерапии золифлодацином — по сравнению с 96,2% в группе цефтриаксона/азитромицина. Что касается безопасности, наиболее распространенным побочным эффектом золифлодацина был головная боль. В целом уровень побочных эффектов нового препарата, большинство из которых были легкими или умеренными, был сопоставим с цефтриаксоном/азитромицином. После исследования бактериальной устойчивости к золифлодацину выявлено не было.

На данный момент золифлодацин прошел клинические испытания как средство для лечения гонореи, однако это не единственное потенциальное показание новейшего спиропиримидинтриона: он проявляет активность против грамположительных, требовательных грамотрицательных и атипичных микроорганизмов.

Гепотидацин — новый триазааценафтилен без перекрестной резистентности

Гепотидацин — новый представитель класса триазааценафтиленов с уникальным механизмом действия: этот кандидат, разработанный для перорального применения, связывается с уникальными участками ДНК-гиразы и топоизомеразы, тем самым подавляя репликацию бактериальной ДНК, что в итоге затрудняет развитие микробной резистентности.

Помимо доклинических и ранних стадий клинических исследований, гепотидацин подтвердил свою эффективность в двух ключевых испытаниях с участием в общей сложности трех тысяч пациентов. Два исследования 3-й фазы, EAGLE-2 и EAGLE-3, были досрочно остановлены после того, как промежуточный анализ данных показал очевидную эффективность и безопасность нового триазааценафтилена. Так, было продемонстрировано, что пятидневный курс гепотидацина был столь же эффективен, как стандартная терапия нитрофурантоином.

До этого новый триазааценафтилен успешно завершил испытание EAGLE-1, на процент превзойдя комбинированный режим цефтриаксона/азитромицина (92,6% микробиологического выздоровления против 91,2%).

В дополнение к активности против Neisseria gonorrhoeae гепотидацин проявляет активность против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных патогенов. На данный момент он рассматривается регуляторами для регистрации при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей (ИМП). В случае одобрения он может стать первым пероральным антибиотиком нового класса для лечения неосложненных ИМП, утвержденным за более чем 20 лет.