Клеточная терапия: достижения, ограничения и вызовы

Когда речь идет о клеточной терапии, на ум сразу приходят CAR Т-препараты. CAR (chimeric antigen receptor – причудливый антигенный рецептор) – искусственно синтезированные молекулы со сложным строением. Их создают для распознавания специфических мишеней-антигений, находящихся на поверхности злокачественных клеток. Часто это рецепторы CD19, CD22 и BCMA, специфичные для гематологических опухолей. В последнее время создаются биспецифические CAR – способные распознавать несколько антигенов одновременно.

При создании CAR важно учитывать, чтобы аналогичных мишеней не находилось на поверхности нормальных клеток, иначе они также подвергаются атакам, как и злокачественные, что сделает препарат крайне токсичным.

Каждая часть причудливого рецептора (домен) в молекулах CAR выполняет свои функции. Важнейший домен распознавания антигена \\таргетный домен (antigen recognition [targeting] domain) ищет и идентифицирует злокачественные клетки. Образно говоря, CAR рецептор подходит к молекулам на поверхности раковой клетки как ключ к замку. Если такой ключ отсутствует, то Т-клетки перестают видеть раковые. В таких случаях говорят, что опухоль избегает иммунного наблюдения, и это позволяет раку прогрессировать.

Как создают CAR-Т и как проводится клеточная терапия

CAR Т-клеточная терапия использует собственные лейкоциты пациента для борьбы с раковыми клетками. Соответственно первый этап терапии заключается в получении лейкоцитов пациента путем забора крови и лейкофереза. Кроме самого отбора лейкоцитов, имеет значение их качественный состав. В генетический код отобранных лейкоцитов вставляют новые участки с помощью вектора (вируса или транспозона), чтобы они смогли отыскать опухоль.

Модифицированные лейкоциты, содержащие CAR, размножают в лабораторных условиях. Приблизительно через 20 дней, получив достаточное количество, их вводят пациенту. Для экономии времени предложен вариант использования донорских лейкоцитов: это позволило бы заранее готовить препарат в необходимом количестве.

Перед обратной инфузией лейкоцитов, содержащих CAR, пациенту проводят курс химиотерапии, направленный на снижение количества собственных нормальных лейкоцитов, поскольку в таких условиях введенные специальные клетки размножаются более интенсивно. В дальнейшем измененные лейкоциты самостоятельно размножаются в крови пациента, обеспечивая относительно стойкий противоопухолевый иммунитет.

Существующие препараты

Сейчас в США одобрено только шесть CAR-T-препаратов и все они применяются для лечения определенных типов гематологических опухолей в поздних линиях терапии.

1. Breyanzi от Bristol Myers Squibb,
2. Abecma, разработанный Bristol Myers Squibb вместе с 2seventy bio,
3. Carvykti от Janssen и Legend Biotech,
4. Kymriah от Novartis,
5. а также Tecartus от Kite Pharma,
6. Yescarta, тоже от Kite Pharma.

Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США недавно выпустило предупреждение о безопасности для всех шести CAR-T-препаратов: регулятора обеспокоил риск развития развития у пациентов вторичных злокачественных новообразований после такого лечения.

CAR-T против волчанки: перспективы применения клеточной терапии при аутоиммунных заболеваниях

CAR-T атакуют B-клетки, независимо от того, злокачественны они или нет. Этот эффект вдохновил специалистов из Университета Фридриха Александра (Германия) протестировать терапию CAR-T у людей с волчанкой. Свою первую попытку команда опубликовала в The New England Journal of Medicine в 2021 году, а через год – результаты лечения еще четырех добровольцев в Nature. Терапия снижала количество В-клеток и обеспечивала ремиссию без использования других препаратов.

Примечательно, что люди, получавшие это лечение, все еще реагировали на вакцины, и их уровень антител к инфекционным заболеваниям в основном оставался неизменным. Побочные эффекты были незначительными.

Когда В-клетки регенерировали, симптомы заболевания не возвращались. По мнению авторов, это могло подтвердить идею, что терапия CAR-T перезагружает иммунную систему. Но так или иначе результаты немецких специалистов указывают на то, что этот подход целесообразно применять при определенных аутоиммунных расстройствах.

Биофармацевтическая промышленность уже обратила на эти результаты внимание: несколько производителей лекарств обнародовали планы по разработке препаратов клеточной терапии волчанки, и около десятка кандидатов уже проходят клинические испытания.

Правда, разработчикам придется попотеть над профилем безопасности своих кандидатов: CAR-T также предусматривает применение химиотерапии, а такое лечение может повлечь за собой серьезные иммунные и неврологические побочные эффекты, которые в условиях аутоиммунного заболевания не будут приемлемы для пациентов и врачей.

Ограничения клеточной терапии и вариант с TIL

CAR T-препараты одобрены FDA и другими регуляторами для лечения ряда онкогематологических показаний, но исследователям трудно создать такие препараты для борьбы с солидными опухолями – прежде всего из-за гетерогенности опухолевого антигена и многочисленных механизмов резистентности, включая крайне иммуносупрессивное микроокружение опухоли. Считается, что этот пробел поможет закрыть TIL (tumor-infiltrating lymphocytes) – проникающие в опухоль лимфоциты. По крайней мере, частично.

Оба эти типа адаптивной клеточной терапии схожи – однако не идентичны.

Клеточная терапия CAR-T, предполагающая генетическую модификацию лейкоцитов для выявления и уничтожения рака, давно применяется при гематологических опухолях, но она не столь эффективна против солидных опухолей: терапевтические клетки плохо в них проникают.

Так что исследователи пытаются применять в таких случаях TIL-терапию. Как и в случае с CAR-Т, она предусматривает сбор иммунных клеток пациента, но TIL выращивают непосредственно из опухоли, тогда как CAR-T-клетки модифицируются из нормальных Т-клеток, содержащихся в крови.

Подход с TIL заключается в следующем: из опухолевой ткани конкретного пациента уносят лимфоциты с наиболее выраженной способностью к уничтожению рака. Далее их размножают в лаборатории до миллионов в течение трех-шести недель. Затем пациент получает «химию» для уменьшения количества регуляторных Т-клеток, которые могут затормозить иммунный ответ на опухоль. И только после этого ему вводят в\\в TIL.

TIL начали разрабатываться еще в 1980-х, но для доработки метода понадобились десятилетия. Только в 2023 году был утвержден первый препарат этого класса – разработала Iovance Biotherapeutic. Им разрешено лечить взрослых с метастатической неоперабельной меланомой, которые не ответили на системную терапию. Сейчас это самое дорогое средство клеточной терапии: фармкомпания оценила его более чем в 500 000 долларов США.