STOP тромбоз: важные аспекты медикаментозной профилактики

За актуальной информацией ThePharmaMedia обратился к доктору медицинских наук, профессору, заведующему кафедрой клинической фармакологии и клинической фармации НМУ имени А.А. Богомольца Николаю ХАЙТОВИЧУ.

D-димер как главный маркер риска тромбоза

С самого начала пандемии COVID-19 акцентируют на риске тромбообразования у пациентов. Настолько ли это актуально сейчас, когда циркулируют другие штаммы коронавируса?

– Как показали исследования, течение COVID-19 ассоциируется с высоким уровнем в крови фибриногена и D-димера. При этом количество тромбоцитов может существенно не меняться. Поскольку высокое содержание D-димера у пациентов часто связано с высоким уровнем С-реактивного протеина, это подтверждает взаимодействие между чрезмерной коагуляцией и воспалением.

В результате воспалительного повреждения эндотелия сосудов и изменений в близлежащих тканях в капиллярах образуются мелкие тромбы, которые «латают» повреждения сеткой из фибрина. На поверхности фибрина плазминоген под влиянием тканевого активатора превращается в плазмин, расщепляющий фибрин. Продукты деградации фибрина являются соединениями с широким диапазоном молекулярных масс, это и есть D-димеры. Поэтому D-димер – это маркер усиленного тромбоза.

Эксперты Международного общества по тромбозу и гемостазу рекомендовали рассматривать повышение уровня D-димера в 3-4 раза у пациента с COVID-19 как показание к госпитализации. Повышение содержания D-димера в 6 раз ассоциируется с худшим прогнозом у госпитализированных пациентов с тяжелым течением.

Венозную тромбоэмболию наблюдали у 9,5% пациентов с COVID-19 без скринингового ультразвукового исследования (УЗИ) и у 40% со скрининговым УЗИ. Значительно чаще тромбоэмболия развивается у пациентов в отделении интенсивной терапии (соответственно 18,7 и 45,6%).

Но эти данные были получены еще до вспышек Omicron и Delta, так что относительный риск венозной тромбоэмболии у пациентов с этими штаммами неизвестен.

Антитромбоцитарная терапия: кому и когда?

В каких случаях действительно нужны антикоагулянты?

– Согласно рекомендациям Национального института здоровья США (2021) пациенты, которые уже получают антикоагулянтную или антитромбоцитарную терапию по поводу основного заболевания (например, антикоагулянт рутинно применяют для предотвращения артериальной тромбоэмболии у пациентов с сердечными аритмиями), должны продолжать лечение, если у них будет диагностирован COVID-19.

Если пациент лечится на дому, и у него нет других показаний к терапии, то не нужно начинать принимать антикоагулянты для профилактики венозной тромбоэмболии или артериального тромбоза.

Если пациент был госпитализирован в связи с COVID-19, ему назначают профилактическую дозу антикоагулянта.

У ребенка, госпитализированного с COVID-19, показания к профилактике венозной тромбоэмболии такие же, как у детей без COVID-19.

Когда пациента из группы риска венозной тромбоэмболии (но с низким риском кровотечения) выписывают из больницы, ему следует продолжить употребление антикоагулянтов для профилактики венозной тромбоэмболии.

Если антитромботическая терапия назначена во время беременности до установления диагноза COVID-19, эту терапию следует продолжать. Беременным пациенткам, госпитализированным по поводу тяжелого течения COVID-19, рекомендовано применение антикоагулянтов в профилактических дозах. Решения о продолжении профилактики венозной тромбоэмболии после выписки принимают индивидуально, учитывая сопутствующие факторы риска ее возникновения.

Как правильно выбрать антикоагулянт в таких случаях?

– Антикоагулянты делят на две группы – прямые и косвенные:

• прямые антикоагулянты оказывают влияние непосредственно на факторы свертывания крови. Это препараты быстрого действия, к ним относятся нефракционированный гепарин и низкомолекулярный гепарин.

Препараты нового поколения – прямые оральные антикоагулянты – ривароксабан, апиксабан;

• косвенные антикоагулянты влияют на выработку факторов свертывания в печени. К ним относятся антагонисты витамина К, в частности, варфарин.

Прямые пероральные антикоагулянты широко применяются для тромбопрофилактики при COVID-19. Так, доказано, что у пациентов, принимавших ривароксабан после выписки из стационара, был меньший риск развития симптоматической или фатальной венозной тромбоэмболии.

В частности, у пациентов из группы высокого риска, которые в течение 35 дней после выписки из стационара принимали ривароксабан в дозе 10 мг/сут, были лучшие результаты, чем у пациентов, не получавших тромбопрофилактики.

Пациенты с механическими сердечными клапанами, желудочковыми вспомогательными устройствами, фибрилляцией предсердий, синдромом антифосфолипидных антител и кормящие грудью женщины должны продолжать лечение варфарином. Низкомолекулярный гепарин и нефракционированные гепарины остаются антикоагулянтами выбора во время беременности.

Нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин и варфарин не накапливаются в женском молоке и не оказывают антикоагулянтного эффекта у новорожденных, поэтому их могут принимать кормящие грудью женщины с и/или без COVID-19, требующие профилактики или лечения венозной тромбоэмболии.

Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия во время беременности обычно не рекомендуется из-за отсутствия данных об их безопасности.

Пациентам, регулярно принимающим варфарин, но не способным контролировать международное нормализованное отношение (МНО) вследствие изоляции, рекомендуют перейти на применение прямых пероральных антикоагулянтов.

Побочные действия антикоагулянтов и опасные сочетания с другими лекарствами

Какие наиболее распространенные побочные действия антикоагулянтов?

– Антикоагулянты могут спровоцировать кровотечение и аллергические реакции. Применение гепарина может приводить к повышению уровня печеночных ферментов, некрозу кожи, приапизму.

Варфарин способен вызывать синдром «фиолетового пальца», остеопороз, кальцификацию клапанов и артерий.

О каких несовместимостях с другими лекарственными средствами или потенцировании их действия, в частности, применяемыми для лечения COVID-19, следует помнить?

– Применение варфарина с аспирином, ибупрофеном, напроксеном и другими нестероидными противовоспалительными средствами или сульфаниламидами может привести к взаимодействию на этапе распределения. В частности, увеличивается свободная фракция варфарина, что повышает риск кровотечений.

Также возможно взаимодействие варфарина с омепразолом, циметидином и другими ингибиторами метаболизма, что становится причиной повышения риска кровотечений.

Фитопрепараты, содержащие зверобой, могут ускорять метаболизм и снижать концентрацию варфарина в плазме крови и его эффективность.

Фитонадион и другие формы витамина К снижают эффективность варфарина.

Употребление аскорбиновой кислоты формирует стойкость к варфарину.

Ривароксабан и апиксабан вступают во взаимодействие с ритонавиром, компонентом противовирусного препарата PAXLOVID (нирматрелвир 300 мг с ритонавиром 100 мг). Нарушение метаболизма антикоагулянтов повышает их концентрацию в плазме крови и риск кровотечения. Моноклональные антитела не влияют на метаболизм прямых пероральных антикоагулянтов или варфарина.

Низкомолекулярный гепарин и нефракционированные гепарины у госпитализированных пациентов в критическом состоянии являются лучшим выбором через меньший период полувыведения и меньшее количество лекарственных взаимодействий по сравнению с прямыми пероральными антикоагулянтами.

Каков оптимальный режим применения антикоагулянтов?

– Даже критически тяжелым пациентам не рекомендуют изменять стандартные профилактические дозы антикоагулянтов, поскольку повышенные дозы гепарина не дают преимуществ относительно предотвращения прогрессирования COVID-19 или смерти.

За какими показателями нужно наблюдать людям, постоянно по тем или иным причинам употребляющим антикоагулянты?

– При применении варфарина важно мониторить МНО. Показатель МНО крови здорового человека – около 1 (0,8-1,2), в случае снижения свертывания крови МНО увеличивается.

Цель антикоагулянтной терапии, в частности, при применении варфарина — снизить свертываемость крови до такого уровня, чтобы риск возникновения тромбоза существенно уменьшился, риск кровотечения еще не был слишком высоким. При установке механического протеза клапана сердца рекомендуют увеличить МНО до 2,5-3,5, а при фибрилляции предсердий – до 2,0-3,0.

При регулярном употреблении варфарина МНО необходимо (!) оценивать еженедельно.

При применении прямых пероральных коагулянтов и гепарина мониторинг МНО не требуется.