Вакцина від гепатиту С: 30 років очікування

Деякі важкі інфекції ніяк не «піддаються» профілактиці вакцинами, і вірусний гепатит С, що піддає своїх жертв до високого ризику розвитку цирозу печінки і гепатоцелюлярної карциноми, все ще залишається в їх числі. Людей, далеких від вірусології, цей «пробіл» дивує, адже на сьогодні людство має можливість захиститися щепленнями від багатьох найнебезпечніших інфекцій, починаючи від інвалідуючого поліомілеіту і фатального сказу, і закінчуючи просто неприємною сверблячою вітрянкою. В наші дні розробляються вакцини навіть від гонореї! На жаль, з гепатитом С зовсім інша історія …

Вакцина від гепатиту С: суперечливий успіх подвійний щеплення

Зовсім недавно міжнародна команда вчених в черговий раз спробувала попередити розвиток цієї хронічної інфекції за допомогою вакцинації, застосувавши нову тактику. (І в контексті ковідних вакцин не повернеться!)

У їхньому випадку в масштабному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 1 \ 2 фази з оцінки ефективності нового режиму вакцинації в профілактиці хронічної інфекції, викликаної вірусом гепатиту С (HCV), спільно застосовувалися відразу два кандидати.

У новому режимі оцінювалася:

• рекомбінантна вакцина на основі аденовірусного вектора аденовіруса3 (ChAd3);
• з подальшим посиленням іншою вакциною на основі модифікованого вірусу осповакціни Анкара (MVA).

Обидва кандидати кодують структурні і неструктурні білки вірусу гепатиту C (HCV): NS3, NS4, NS5A, E1 і E2, а також специфічний білок HCV 1b генотипу NS5B.

Результати випробування хоч і не показали 100-відсоткову ефективність в запобіганні розвитку хронічної інфекції, все ж вразили: експериментальні щеплення значно полегшували перебіг хвороби за показником вірусного навантаження.

Отже, 548 учасників з групи високого ризику зараження порівну розподілили в дві групи — вакцини або плацебо. На кінець дослідження Т-клітинна відповідь на збудника визначалася у 78% учасників, які пройшли вакцинацію.

Однак хронічна інфекція, викликана вірусом гепатиту С, була діагностована у:

• 19 добровольців із групи щеплених;
• 17 добровольців із групи плацебо.

З іншого боку, серед двох груп середній показник пікового вірусного навантаження (РНК HCV) відрізнявся на порядки:

• 152,51 × 103 Од / мл в стратификационной групі;
• проти 1804,93 × 103 Од / мл в групі плацебо.

За частотою серйозних небажаних явищ відмінностей між групами не було. Таким чином, дослідникам все ж вдалося індукувати специфічну Т-клітинну відповідь у вакцинованих осіб, а також забезпечити значне зниження вірусного навантаження у разі зараження. Хоча, звичайно, відсоток імунізованих не був настільки високий, щоб можна було говорити про перемогу над гепатитом С. Крім того, до цих пір існують сумніви щодо ролі певних антитіл проти вірусу гепатиту С в боротьбі з інфекцією.

Вакцина від гепатиту С: причини серійних невдач

Взагалі, найперші спроби по розробці вакцини проти гепатиту С почалися практично 30 років тому — буквально відразу, коли було визначено збудник цієї інфекції. З тих пір вчені перевірили кілька десятків потенційних кандидатів. Деякі з цих препаратів, розроблених в основному за останнє десятиліття, пройшли обмежену перевірку на людях, але жоден з них не дістався до медустанов. І цьому багато пояснень.

Прогрес в розробці вакцин від гепатиту С йде повільно через цілу низку причин, серед яких можна виділити ключові.

• HCV неймовірно різноманітний генетично. В даний час виділяють вже цілих вісім генотипів цього збудника, кожен з яких відрізняється в нуклеотидної послідовності на 30% (для порівняння: генотипи вірусу гепатиту В розрізняються лише на 8%). Це ще не все: генотипи HCV далі «дробляться» приблизно на 90 підтипів з 15% варіабельністю послідовностей. У різних регіонах поширені різні варіанти і субтипу вірусу. Ідеальна вакцина ж повинна діяти глобально — тобто захищати від усіх цих «офіційних» версій HCV.
• Напевно, ще більше заважає висока здатність мутацій HCV — аналогічна ВІЛ і вірусу грипу. Збудник гепатиту С є більш мінливим, ніж віруси, що викликають гепатит А і гепатит В, від яких вже є вакцини. HCV також вміє уникати імунних відповідей з кількох механізмам, і поки неможливо створити препарат, націлений на все його способи захисту.

Природно, що поява численних нових варіантів HCV ( «неофіційних»), здатних уникнути імунної відповіді, неймовірно ускладнює завдання по розробці вакцини. Мало того, цей вірус зустрічається в кровотоці в більш ніж одній формі, і хоча при цьому вірусні частки не мають репликативного механізму (тобто не розмножуються), вони несуть численні білки оболонки, які діють як пастки для нейтралізуючих антитіл.

• Крім особливостей самого вірусу, дослідженням з розробки вакцин перешкоджають зовнішні чинники — відсутність належної кількості експериментальних моделей інфекції (як in vitro, так і in vivo), необхідних для попередньої перевірки достовірності даних.

Проблема з цим шкідливим вірусом існує вже на етапі пробірки: якісна системи культивування вірусу in vitro до сих пір не створена. Стратегії розробки вакцин в основному передбачають перш за все хороше розуміння дій вірусу з точки зору молекулярної біології. Оскільки HCV не розмножується в культурі клітин, його ідентифікація і фіксація були досить складні.

Моделі тварин відіграють вирішальну роль в розробці препаратів і вакцин, оскільки вони забезпечують в дослідженнях середовище in vivo, яку неможливо відтворити в пробірці, in vitro. Але тваринні моделі інфекції гепатиту С вкрай обмежені — ніяких тхорів, щурів, хомʼяків або навіть свиней. HCV може заражати шимпанзе, у яких інфекція протікає як у середньостатистичної дорослої людини. Однак етичні та економічні питання обмежують можливості випробувань з вищими приматами.

Проведення клінічних досліджень вакцин проти HCV за участю людей — ще одна складність. Запуск клінічних досліджень останніх стадій ускладнює відносно низька захворюваність на гепатит С в багатьох промислово розвинених країнах, що вимагає проведення випробувань в маргіналізованих групах населення (з високим ризиком інфекції HCV). До цього додається хронічна проблема нестачі фінансування таких проектів. Наприклад, до 2019-го активно проводилося 39 випробувань пізніх стадій вакцин проти ВІЛ — але тільки двох кандидатів від гепатиту С!

• З усього перерахованого випливає четверта проблема: відсутність достатнього обсягу даних, що дозволяють встановити звʼязок між певним типом імунної відповіді на вірус і участю в його формуванні певних чинників. Наприклад, задокументовані численні випадки спонтанної елімінації HCV після гострої інфекції — а це дозволяє припустити, що природний захисний відповідь «включає» як гуморальний, так і клітинний імунітет. Але як і за яких умов? Ясно лише одне: по-справжньому ефективна вакцина проти вірусу гепатиту С повинна стимулювати різні аспекти імунної відповіді. Залишається лише вивчити їх.

Вакцина від гепатиту С. Існуючий стан цієї проблеми

З урахуванням сказаного вище не дивно, що на даний момент в розробці знаходиться не так вже й багато кандидатів, які розвивають як невеликі біотехнологічні компанії, так і академічні організації.

ViroCoVax за підтримки університету Тура. Французький стартап працює над створенням бівалентної вакцини HepVax², яка повинна захищати одночасно від гепатитів В і С. Проект поки знаходиться на стадії лабораторних досліджень.

Uvax Bio. Невелика американська компанія має свою платформу для створення низькомолекулярних кандидатів і моделювання епітопів 1c-SApNP, на основі якої крім інших (Ебола, малярія, COVID-19, туберкульоз) розвиває і вакцину від гепатиту С. Кандидат Uvax Bio, націлений на структурні білки поширених в США субтипів вірусу, знаходиться тільки на першій стадії розвитку.

Ряд університетів в Саудівській Аравії і Пакистані. На Сході створюється химерна поліпептидна вакцина, заснована на функціонально консервативних епітопах «пакистанського» штаму вірусу гепатиту C субтипу 3a. Для підвищення імуногенності поліпептиду в неї був включений в якості адʼюванта імунний пептид бета-дефенсин. Однак поки цей кандидат перевірений тільки in silico, тобто на компʼютері.

Природно, щоб переконатися в ефективності будь-якого з цих кандидатів, необхідно буде вирішити цілу купу проблем, про які згадувалося вище. І тут вже, швидше за все, потрібні будуть потужності фармгігантів.

Як щодо мРНК-вакцини?

Неймовірний ажіотаж викликала розробка мРНК-вакцин проти коронавірусу, в яких для експресії шипового білка SARS-CoV-2 і, таким чином, для запуску імунної відповіді задіюються власні клітини вакцинованої людини.

Однак вроджена мінливість білків оболонки вірусу гепатиту C і все ще обмежені відомості про структуру їх білків представляють собою перешкоди для розробки мРНК вакцини проти вірусу гепатиту C.

Оскільки геном вірусу гепатиту С наполегливо демонструє високу неоднорідність і мутагенність, створення профілактичної або терапевтичної мРНК-вакцини проти HCV залишається поки туманною перспективою. У цьому контексті найбільш важлива подальша робота по визначенню оптимальних вірусних епітопів — мішеней при розробці мРНК-вакцин.