Розгадка старіння: вікові хвороби повʼязали з особливими структурами в клітинах

Співробітники Онкологічного центру Андерсона при Техаському університеті встановили досі невідомий звʼязок між особливими нуклеїновими структурами — так званими R-петлями — та віковим запаленням, відомим як «інфламейджинг».

Коли клітини входять у стан сенесценції (старіння) і припиняють ділитися, вони починають вивільняти сигнали, що живлять хронічне запалення. Тепер дослідники встановили, що ключову роль у регуляції цих запальних сигналів відіграють саме R-петлі — тимчасові структури, які утворюється під час транскрипції, коли подвійна нитка РНК і ДНК переплітається з третьою, відокремленою одинарною ниткою ДНК. Зазвичай R-петлі залишаються в межах клітинного ядра, однак дослідження показало, що клітини в стані сенесценції дедалі активніше виштовхують їх у цитоплазму. Там R-петлі приєднуються до уламків ДНК і запускають хронічне запалення.

Науковці також визначили два білки, що відповідають за виведення R-петель із ядра: DDX1 і XPO1. DDX1 приєднується до R-петлі всередині ядра, аби полегшити її вихід, а XPO1 уможливлює транспортування R-петель у цитоплазму, утворюючи з DDX1 спільний комплекс. Аби перервати цей процес – залишити R-петлі замкненими всередині ядра, щоб вони більше не могли спровокувати запальну відповідь, вчені застосували фармакологічний підхід. В експериментах на моделях тварин введення інгібітора XPO1 KPT-330 (селінексор) запобігало «витоку» R-петель із ядра клітини й приводило до суттєвого покращення одразу за кількома показниками: зменшення запалення та ушкодження печінки, зупинки накопичення жиру й втрата мʼязів, а також до підвищення загальної тривалості життя.

«Невпинне поширене запалення – рушійний чинник багатьох вікових захворювань, зокрема раку, і наше дослідження виявило одну с ключових ланок їх розвитку. Розуміння причини — це перший крок до створення лікування. Ми побачили обнадійливі результати, застосувавши препарат, який уже пройшов випробування на людях, що прокладає шлях до його клінічного використання при вікових патологіях», — пояснили автори роботи.

Водночас в окремому експерименті виявилося, що той самий запальний «сигнал тривоги» допомагає імунній системі знаходити й знищувати передракові клітини. З огляду на це автори припускають, що майбутні дослідження могли б зосередитися на точковому блокуванні саме білка DDX1, а не на повній зупинці ядерного експорту, оскільки це дало б змогу зменшити ризик побічних ефектів такої антиейдж-терапії.