Нова молекула допоможе пацієнтам, які не відповідають на традиційну терапію серповидно-клітинної анемії

Існуючі проблеми лікування серповидно-клітинної анемії

Серповидно-клітинна анемія – захворювання,що провокує прогресуюче поліорганне ураження, призводить до інвалідності та є фактором причасної смерті.

Стандартом догляду за дорослими з цим захворюванням є гідроксисечовина. Гідроксисечовина збільшує синтез HbF — форми гемоглобіну, яка присутня головним чином у ембріонів і знижує кількість еритроцитів, що набувають серповидної форми. Таким чином, застосування цього препарату знижує частоту серповидноклітинних кризів та гострого грудного синдрому.

Однак існують проблеми, пов’язані з лікуванням дорослих із серповидно-клітинною анемією, які не реагують на гідроксисечовину – пацієнти реагують на препарат по-різному. І навіть при відповіді на терапію вони все ще можуть мати небезпечні для життя ускладнення.

Пацієнти, які не реагують на лікування гідроксисечовиною, мають триваліші та частіші епізоди гострого болю, а пацієнти з важкими формами серповидно-клітинної анемії потребують більшої кількості візитів у відділення невідкладної допомоги або переливання крові. Переливання крові може призвести до перевантаження залізом із поширеним ураженням органів (навіть при лікуванні хелатними препаратами заліза), особливо у осіб із серцевою недостатністю.

Обнадійливий терапевтичний варіант

Науковці з Медичної школи Бостонського університету та їхні колеги Центру передового досвіду серповидно-клітинної анемії Бостонського медичного центру перевірили, чи здатна низькомолекулярна сполука SR-18292 збільшити синтез фетального гемоглобіну (HbF) у стовбурових клітинах крові людини in vitro та зменшити кількість серповидних еритроцитів на моделі мишей.

Навіть помірно підвищений рівень HbF у дорослих із серповидно-клітинною анемією зменшує частоту та тривалість епізодів гострого болю, зменшують тягар захворювання та подовжують життя.

В одному з експериментів дослідники виділили клітини з периферичної крові здорових дорослих і обробили їх SR-18292. Після 11 днів клітини показали значне підвищення рівня мРНК-активованого проліфератором рецептора гамма-коактиватора-1 альфа (PGC-1 альфа), як було дозозалежним.

Автори роботи наголошують, що PGC-1 альфа – білок, який бере участь у регуляції генів фетального гаммаглобіну плода. На відміну від націлювання на багато інших репресорів HbF, регуляція PGC-1 альфа не впливає на диференціювання еритроцитів, що свідчить про те, що модулювання активності PGC-1 альфа було б новим і безпечнішим терапевтичним підходом у лікуванні серповидно-клітинної анемії.

Скринінг показав, що SR-18292 ефективно стимулював експресію PGC-1 альфа і підвищення експресії фетального гаммаглобіну.

Розробники додатково підтвердили індуктивні ефекти SR-18292 у первинних клітинах-попередниках еритроцитів людини та вивчили вплив SR-18292 in vivo на моделях тварин. Введення SR-18292 індуковувало синтезу HbF, більшої кількості HbF-позитивних клітин і зрілих еритроцитів, а також знижувало продукцію ретикулоцитів і серпоподібних клітин у крові мишей із серповидно-клітинною анемією.

Примітно, що комбінація SR18292 з гідроксисечовиною також забезпечила збільшення числа еритроцитів з HbF у культурі. Цей посилений ефект дає науковцям надію створити новий шлях для модуляції рівнів HbF з потенційною терапевтичною користю для пацієнтів із недостатньою відповіддю на гідроксисечовину.