Вірусний протеїн прилаштують для лікування реакції «трансплантат проти хазяїна» у пацієнтів після пересадки стовбурових клітин

Ендолізини – ферменти, які виробляються вірусами-бактеріофагами, проявляють гідролазну активність. Розщеплюючи різні консервативні структури пептидоглікану – ключового компонента клітинної стінки бактерій – ці ензими руйнують мікробну клітину ззовні, внаслідок чого вона гине. Тепер вчені збираються «нацькувати» ендолізини на бактерії, які утворюють колонії-біоплівки – такі патогени причетні до широкого спектру серйозних захворювань, від інфекцій сечовивідних шляхів до атеросклерозу. Але зараз науковців цікавить саме проблема реакції «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ).

Можливості та наслідки Allo-HCT

Після того, як у 1982 році першому пацієнту провели алогенну трансплантацію гемопоетичних клітин (Allo-HCT) для лікування бета-таласемії, цей терапевтичний підхід доволі швидко набув значної популярності. Ця процедура зараз використовується для лікування різних онкогематологічних пухлин, спадкових захворювань і серповидно-клітинної анемії. Згідно з Національною програмою донорства кісткового мозку США, у 2021 році було проведено понад 8 000 трансплантацій геемопоетичних клітин. Проте Allo-HCT все ще дуже імуногенна і пов’язана зі значним ризиком того, що чужорідні донорські клітини атакуватимуть клітини реципієнта, викликаючи гостру реакцію «трансплантат проти хазяїна».

Стаття, опублікована в Nature 10 липня, показує, що фермент, виділений з бактеріофага подовжив життя мишей, уражених гострою РТПХ, тож науковці припускають, що цей білок може мати потенціал для боротьби з цією побічною реакцією Allo-HCT і у людей.

Ланки патогенезу РТПХ, що виникає після Allo-HCT

Allo-HCT – інтенсивна та складна процедура. Перш ніж стовбурові клітини, отримані з донорської крові, введуть в кровотік пацієнта, його власну імунну систему потрібно ослабити, така підготовка називається кондиціонуючою хіміотерапією.

Конфлікт між клітинами донора та реципієнта – поширене явище. Приблизно у 30-60% пацієнтів після трансплантації розвивається гостра РТПХ. Її симптоми можуть варіюватися від легкого висипу на шкірі та діареї до фатального пошкодження печінки.

У2020 році масштабне дослідження, провідне під керівництвом президента City of Hope Los Angeles доктора Марселя ван ден Брінка, виявило, що з гострою РТПХ пов’язаний дисбаланс складу мікрофлори кишечника: брак мікробної різноманітності у кишечнику пацієнтів, які перенесли Allo-HCT, корелював з вищим ризиком смерті.

 Дисбаланс мікрофлори часто спричиняє інтенсивний ріст бактерій роду Enterococcus, які витісняють корисні мікроорганізми, а також знижують рівень вторинних жовчних кислот, які впливають на імунну систему та опосередковано запобігають розвитку РТПХ.

«Саме Enterococcus домінував у перші тижні після алогенної трансплантації. У цьому справді є щось специфічне і майже універсальне», — прокоментував результати ван ден Брінк.

Нове випробування вірусних ензимів

Зв’язок між мікробіомом і гострою РТПХ, встановлений ван ден Брінком, надихнув викладача Столичного університету Осаки та Токійського університету доктора Косуке Фудзімото на подальші дослідження в цьому напрямку.

Його команда проаналізувала зразки фекалій від 46 пацієнтів після трансплантації стовбурових клітин, більша частина яких хворіла гострим лейкозом. Секвенування ДНК показало, що у мікробіомах кишечника 30 пацієнтів переважали Enterococcus, включаючи Enterococcus faecalis. E. faecalis лікують антибіотиками, але патогени досить успішно захищаються від дії ліків біоплівками.

Японські вчені, знаючи, що бактеріофаги виробляють ендолізини, здатні вбивати інші патогени, Clostridioides difficile, вирішили перевірити вплив цього ферменту на колонії E. faecalis. Підхід виявився неймовірно дієвим: вірусний протеїн руйнував захисний слиз енерококів, не виявляючи шкідливого впливу на корисні бактерії. Стратегія з фаговим білком вдало пройшла перевірку та тваринній моделі, тож дослідники готуються продовжувати випробування в цьому напрямку з метою створити новий клас ліків, які зможуть знищувати бактеріальні біоплівки.