Вирусный протеин приспособят для лечения реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов после пересадки стволовых клеток

Эндолизины – ферменты, производимые вирусами-бактериофагами, проявляют гидролазную активность. Расщепляя различные консервативные структуры пептидогликана – ключевого компонента клеточной стенки бактерий – эти энзимы разрушают микробную клетку извне, в результате чего она погибает. Теперь ученые собираются «натравить» эндолизины на бактерии, которые образуют колонии-биопленки – такие патогены причастны к широкому спектру серьезных заболеваний, от инфекций мочевыводящих путей до атеросклероза. Но сейчас ученых интересует именно проблема реакции трансплантат против хозяина (РТПХ).

Возможности и последствия Allo-HCT

После того как в 1982 году первому пациенту провели аллогенную трансплантацию гемопоэтических клеток (Allo-HCT) для лечения бета-талассемии, этот терапевтический подход довольно быстро приобрел значительную популярность. Эта процедура сейчас используется для лечения различных онкогематологических опухолей, наследственных заболеваний и серповидно-клеточной анемии. Согласно Национальной программе донорства костного мозга США, в 2021 году было проведено более 8000 трансплантаций геемопоэтических клеток. Однако Allo-HCT все еще очень иммуногенна и связана со значительным риском того, что чужеродные донорские клетки будут атаковать клетки реципиента, вызывая острую реакцию «трансплантат против хозяина».

Статья, опубликованная в Nature 10 июля, показывает, что фермент, выделенный из бактериофага, продлил жизнь мышей, пораженных острой РТПХ, поэтому ученые предполагают, что этот белок может иметь потенциал для борьбы с этой побочной реакцией Allo-HCT и у людей.

Звенья патогенеза РТПХ, возникающей после Allo-HCT

Allo-HCT – интенсивная и сложная процедура. Прежде чем стволовые клетки, полученные из донорской крови, введут в кровоток пациента, его собственную иммунную систему следует ослабить, такая подготовка называется кондиционирующей химиотерапией.

Конфликт между клетками донора и реципиента – распространенное явление. Приблизительно у 30-60% пациентов после трансплантации развивается острая РТПХ. Ее симптомы могут варьироваться от легкой сыпи на коже и диареи до рокового повреждения печени.

В 2020 году масштабное исследование, ведущее под руководством президента City of Hope Los Angeles доктора Марселя ван ден Бринка, выявило, что с острой РТПХ связан дисбаланс состава микрофлоры кишечника: нехватка микробного разнообразия в кишечнике пациентов, перенесших Allo-HCT, коррелировала с высшим риском смерти.

Дисбаланс микрофлоры часто приводит к интенсивному росту бактерий рода Enterococcus, которые вытесняют полезные микроорганизмы, а также снижают уровень вторичных желчных кислот, которые влияют на иммунную систему и косвенно предотвращают развитие РТПХ.

Именно Enterococcus доминировал в первые недели после аллогенной трансплантации. В этом действительно есть что-то специфическое и почти универсальное», — прокомментировал результаты Ван ден Бринк.

Новое испытание вирусных энзимов

Связь между микробиомом и острой РТПХ, установленная ван ден Бринком, вдохновила преподавателя Столичного университета Осаки и Токийского университета доктора Косуке Фудзимото на дальнейшие исследования в этом направлении.

Его команда проанализировала образцы фекалий от 46 пациентов после трансплантации стволовых клеток, более половины из которых болели острым лейкозом. Секвенирование ДНК показало, что в микробиомах кишечника 30 пациентов преобладали от Enterococcus, включая Enterococcus faecalis. E. faecalis лечат антибиотиками, но патогены достаточно успешно защищаются от действия лекарства биопленками.

Японские ученые, зная, что бактериофаги производят эндолизины, способные убивать другие патогены, Clostridioides difficile, решили проверить влияние этого фермнта на колонии E. faecalis. Подход оказался невероятно действенным: вирусный протеин разрушал защитную слизь энерококов, не оказывая вредного воздействия на полезные бактерии. Стратегия с фаговым белком удачно прошла проверку и животной модели, так что исследователи готовятся продолжать испытания в этом направлении с целью создать новый класс лекарств, которые смогут уничтожать бактериальные биопленки.