Знайдено препарат, що не дозволяє раку уникнути імунної відповіді

Виділення аденозину в мікрооточення пухлини – один із механізмів, які допомагають злоякісним пухлинам уникати імунного нагляду. Цей нуклеозид впливає на імунні клітини як потужний супресор, приклеюючись на їх поверхні до рецепторів A2A і A2B.

Вироблення аденозину в ракових клітинах забезпечується ектонуклеотидазою CD39 (ектонуклеозид-трифосфат-дифосфогідролазою 1), яка перетворює АТФ на АМФ, і ектонуклеотидазою CD73а, яка перетворює АМФ далі на аденозин. Ці ферменти активуються при гіпоксії — в нормі цей механізм захищає тканини від ішемії та гіперзапалення, але при раку неопластичні клітини використовують його для стимуляції ангіогенезу, проліферації та метастазування.

З урахуванням цих даних, інгібування CD39 вважалося перспективною метою онкології, але відповідних на вирішення цього завдання лікарських молекул не виявлялося.

Група вчених з Німеччини та Канади все ж таки вирішила знайти такі ліки, для чого провела скринінг півсотні конкурентних інгібіторів протеїнкіназ серед уже затверджених препаратів. Більшість з них конкурують за центр звʼязування з косубстратом АТФ на поверхні протеїнкіназ, отже можуть конкурувати з таким же центром звʼязування з АТФ на поверхні CD39.

Дослідники перевірили, які з кандидатів можна застосувати до CD39 і вибрали один варіант — церитиниб. Цей препарат пригнічує аутофосфорилювання ALK, ALK-опосередковане фосфорилювання сигнальних білків та проліферацію ALK-залежних пухлинних клітин та застосовується в клініці для лікування ALK-позитивного метастатичного недрібноклітинного раку легень.

Як виявилося, церитініб спрацьовує як неконкурентний алостеричний інгібітор CD39, причому «пригнічуючий» ефект досягається незалежно від підвищення концентрації позаклітинного АТФ. Також зʼясувалося, що церитініб вибірково ефективний до ферментів сімейства NTPDase (до якого належить CD39) та не інгібує інші білки.

Дослідження активності церитінібу на нативних імунних та на пухлинних клітинах (в т.ч. тричі негативного РМЗ) підтвердило його ефективність. Тепер вчені збираються перевірити модифікацію церитинабу, специфічну виключно до CD39.