Онколітичні віруси посилять клітинну терапію раку

Імунотерапія раку з використанням CAR-T клітин — трансгенних Т-клітин з химерними антигенними рецепторами, які виготовляються індивідуально під конкретний пухлинний антиген, — також один з найбільш ефективних та революційних в онкології методів. Деякі CAR-T клітини вже затверджені, багато хто перевіряється в клінідослідженнях. Терапевтичні T-лімфоцити, що експресують Т-клітинні рецептори (TCR), є ще одним перспективним інструментом клітинної терапії раку. Дослідники із США вирішили перевірити, наскільки зміниться ефективність цих підходів, якщо використовувати їх у поєднанні з онколітичними вірусами.

Автори, що зазнали комбінації імунотерапії та онколітичного вірусу міксоми (MYXV), продемонстрували протипухлинну активність CAR-T та TCR-T лімфоцитів, інфікованих вірусом міксоми в умовах солідних пухлин. Нездатність MYXV інфікувати здорові клітини робить його одним із найперспективніших інструментів вікнолітичної віротерапії. Чому MYXV тропен тільки до пухлинних клітин, поки не зовсім зрозумілі, але 70% ліній злоякісних клітин людини визнані чутливими до MYXV.

В експериментах використовувалися віруси, мічені флуоресцентним білком td Tomato, і цей маркер показав, що при комбінації з препаратами клітинної терапії MYXV проникає внутрішньо пухлинних клітин і реплікується в них.

Аналіз цитотоксичності MYXV-інфікованих клітин CAR-T in vitro не виявив принципової різниці між інфікованими та звичайними клітинами CAR-T. Однак здатність лізувати злоякісні клітини підвищувалася при використанні різних комбінацій CAR-T та CAR-T з MYXV. Оптимальна активність спостерігалася у пропорції 90% CAR-T та 10% CAR-T з MYXV. Такий клітинний «мікс» автори відібрали для подальшої перевірки, що показала, що внутрішньопухлинне введення цієї комбінації інфікує та інгібує рак. У деяких випадках позитивний ефект спостерігався при поєднанні внутрішньовенно-пухлинного введення препарату.

У подальших експериментах автори виявили, що суміш 90% CAR-T та 10% CAR-T-MYXV долає набуту резистентність у солідних пухлин.

Терапевтичні T-клітини при контакті з раковими індукують класичний апоптоз та піроптоз, а «підключення» вірусу запускає ще один деструктивний механізм: аутоз. Аутотична смерть клітини має унікальні особливості: збільшення аутофагосом та пакунок ядер на ранніх стадіях та вогнищеве набухання навколоядерного простору на пізніх стадіях. У процесі аутозу, ініційованого вірусом, гинуть не лише ракові клітини, які є його безпосередньою мішенню, а й сусідні злоякісні клітини. Цей аспект особливо важливий для розробки методів лікування мультирезистентних солідних пухлин.