Кон’югати проти раку – новий мейнстрим в онкології

Чи не найпопулярніша технологія боротьби з раком нарешті отримала визнання, оскільки клінічні дослідження продовжують показувати, що кон’югати «антитіло-лікарський засіб» часто ефективніші, ніж стандартне лікування пухлин, особливо резистентних до хіміотерапії чи інгібіторів контрольних точок.

Як працюють конʼюгати «антитіло-лікарський засіб»

Конʼюгат антитіло-лікарський засіб складається з моноклонального антитіла, ковалентно приєднаного до цитотоксичного препарату хімічним лінкером.

Кон’югати — відносно новий клас лікарських засобів, спрямованих на точну доставку терапевтичних молекул до мішеней, тобто злоякісних новоутворень. Вважається, що вони здатні краще націлюватися на конкретні клітини чи тканини організму: одне дослідження від 2022 року схарактеризувало їх в контексті таргетної терапії раку як «біологічні ракети».

Дійсно, конʼюгати «антитіло-лікарський засіб» забезпечують більш точний і безпечний спосіб лікування онкологічних захворювань, доставляючи протипухлинний агент безпосередньо до цільової зони, тобто пухлини. Це призводить до загибелі злоякісних клітин та мінімального пошкодження здорових тканин, що оточують цільову ділянку.

Один з прикладів такого успішного препарату – хіт продажів Daiichi Sankyo трастузумаб дерукстекан, відомий під брендом Enhertu. Цей кон’югат змінив парадигму лікування раку молочної залози й успішно застосовується в лікуванні легеневих пухлин, хоча це далеко не єдині його схвалені показання.

Ключові етапи розробки

Процес дослідження та розробки кон’югатів складається з кількох основних етапів. Перший етап включає вибір мішені, тобто цільової терапевтичної області. Під час першого етапу науковці визначають пухлинні антигени, на які буде націлюватися моноклональне антитіло з майбутнього препарату. Далі настає етап розробки самого антитіла, яке потрібно оптимізувати для найкращого зв’язування з таргетним білком. Третій ключовий етап – кон’югація, на якому розробник використовує для зв’язування з антитілом цитотоксичного компонента препарату стабільний лінкер-«кріплення». Щодо цитотоксичного навантаження, то в існуючих на сьогодні кон’югатах використовуються здебільшого інгібітори тубуліну (білка мікротрубочок), агенти, що пошкоджують ДНК ракових клітин, і, рідше – імуномодулятори, покликані атакувати мікрооточення пухлини.

Після завершення цих етапів ефективність і безпеку експериментального кон’югата перевіряють in vitro та in vivo. Конструкція з антитіла та цитотоксичної молекули передусім повинна залишатися стабільною й ефективною під час зберігання та введення. У разі успіху початкових експериментів наступним кроком є перевірка кандидата в клінічних дослідженнях за участю людей. Потім – якщо всі стадії випробувань проходять успішно – виробник нового лікарського засобу звертається до регуляторних органів, щоб схвалити новий продукт. І лише після цього наступає етап комерціалізації нового лікарського засобу.

Кожен елемент цієї конструкції може вплинути на остаточну ефективність і безпеку препарату. Ідеальний препарат конʼюгат залишається стабільним у кровообігу, точно досягає терапевтичної цілі та зрештою вивільняє цитотоксичні корисні навантаження поблизу мішеней – злоякісних клітин.

Проблеми виробництва конʼюгатів «антитіло-лікарський засіб»

Відтоді, як у 2000 році FDA було схвалено перший такий онкопрепарат, гемтузумаб озогаміцин (ним лікували гострий мієлоїдний лейкоз, але у 2010 році Pfizer вилучила цей продукт з ринку), на сьогодні в усьому світі було зареєстровано менш ніж два десятки конʼюгатів «антитіло-лікарський засіб». При цьому зараз на клінічних стадіях розробки перебуває десь до двох сотень таких кандидатів. 85% з них розробляються для лікування солідних пухлин, здебільшого раку молочної залози та легені.

Така повільна еволюція настільки перспективних ліків має пояснення. Проблема в тому, що кожен кон’югат – унікальний і часто містить високоцитотоксичні сполуки, які потребують спеціального поводження. Такий індивідуальна властивість конʼюгатів додає складності їхньому виробництву. Багатоступеневі процеси синтезу, кон’югації та очищення збільшують ризики псування продукту, забруднення та підвищують виробничі витрати, що затримує вихід на ринок. Тому більшість таких проєктів фармкомпанії передають на аутсорс контрактним організаціям.

Загалом, попри десятиліття розвитку, цей напрямок все ще має багато можливостей для вдосконалення. Втім, попри їхню нечисленність потенціал ринку протипухлинних конʼюгатів оцінюється як значний і з високим потенціалом зростання. Тому саме цей клас лікарських засобів залишався стратегічним пріоритетом в ліцензійних та M&A-угодах, укладених у 2023 і 2024 роках. Фармрозробники витрачають мільярди, щоб отримати свою частку цього ринку, прагнучи щонайшвидше зареєструвати свої кон’югати в ранніх лініях терапії за різними показаннями.