Хвороба Альцгеймера: час спробувати… антибіотики?

Логічно, що сам ці молекули й слугували основними мішенями біотехнологів, які створювали ліки проти цього нейродегенеративного захворювання. Принаймні, так справи йшли останні десятиріччя. Але після серії невдач з таргетованими на бета-маілоїд препаратами науковці почали активніше шукати інші підходи.

Хоча поки лікування антиамілоїдними антитілами продовжує застосовуватися клініцистами, у тому числі у тестевому режимі, в продромальних хворих на хворобу Альцгеймера та у людей з високим ризиком розвитку цього захворювання, існує нагальна потреба надати терапевтичну підтримку пацієнтам із встановленою хворобою Альцгеймера просунутих стадій, яким практично не допомагають сучасні препарати та більш застарілі засоби для симптоматичного лікування, такі як інгібітори ацетилхолінестерази чи антагоністи NMDA на кшталт мемантину.

Теорії на підтримку антибіотикотерапії

Ймовірність інфекційної етіології хвороби Альцгеймера неодноразово обговорювалася в науковому середовищі протягом останніх трьох десятиліть. Постулювалося, що інфільтрація мозку патогенними мікроорганізмами може виступати пусковим механізмом або принаймні фактором розвитку хвороби Альцгеймера.

Звісно, масштабні випробування противірусних та / або антибактеріальних препаратів можуть вирішити цю дилему. Певні противірусні засоби уже навіть перевіряються у пацієнтів з хворобою Альцгеймера в належним чином організованих дослідженнях. Але попри те, що комбінована антибіотикотерапія виявилася ефективною на тваринних моделях хвороби Альцгеймера, антибактеріальні препарати широко не досліджуються у пацієнтів із цим діагнозом – це пояснюється передусім низькою селективністю антибактеріальних засобів.

Отже, виникає питання: на які саме бактерії потрібно починати полювання, шукаючи засіб проти хвороби Альцгеймера?

«Підозрілі» бактерії

У запуску хвороби Альцгеймера в різний час підозрювали ВІЛ, вірус гепатиту С, Helicobacter pylori, актиноміцети, кишкову паличку, Staphylococcus aureus та навіть гриби, такі як Malassezia globose, Malassezia restricta чи навіть пеніциліни. Втім, останнім часом найчастіше обговорюється, що до цього процесу причетна трійка «шкідників»:

• віруси простого герпесу, передусім типу 1 (HSV-1) – хоча до цього розглядалися всі сім;
• Chlamydia pneumoniae
• та один з найбільш відомих збудників періодонтиту — Porphyromonas gingivalis.

Вчені підозрюють, що ці патогени здатні безпосередньо перетинати ослаблений гематоенцефалічний бар’єр, досягти головного мозку та викликати серйозні неврологічні ушкодження через механізм нейрозапалення.

Розглядається й альтернативна гіпотеза, згідно з якою патогенні мікроорганізми потрапляють через ослаблений дисбіозом бар’єр слизової оболонки кишечника в кровотік, а вже потім – перетинають гематоенцефалічний бар’єр, спричиняючи нейрозапалення в ЦНС з подальшими наслідками. Ще одним транспортним шляхом для бактерій вважається спинномозкова рідина.

В пошуках доказів

На ролі Porphyromonas gingivalis в патогенезі хвороби Альцгеймера сконцентрувалася, наприклад, американська біотехнологічна компанія Cortexyme, котра знайшла нові підтвердження того, що ця анаеробна бактерія – цілком ймовірна причина хвороби зазначеної форми деменції. Біотехнологи Cortexyme дослідили понад півсотні зразків тканини мозку людей з хворобою Альцгеймера, порівнюючи їх з тканиною від здорових людей.

Більш ніж у 90% зразків мозку людей з хворобою Альцгеймера виявлялися сліди специфічних токсинів Porphyromonas gingivalis, гінгіпаїнів, а також скупчення бета-амілоїду. Найбільша концентрація зазначених сполук виявлялася у гіпокампі, ділянці мозку, що значною мірою відповідає за памʼять. В той самий час у зразках здорової тканини гінгіпаїнів практично не знаходили.

Дослідники дійшли висновку, що токсини Porphyromonas gingivalis руйнували синапси, порушували роботу міжклітинного транспорту та метаболізму нервових клітин. Ці зміни призводили до запалення й далі порушували функції головного мозку. Надалі описані процеси хронізувалися, переходячи у своєрідне порочне коло.

Використовуючи отримані дані, Cortexyme розробила атузагінстат (COR388) — інгібітор бактеріальної протеази, націлений на токсини Porphyromonas gingivalis. Цей кандидат ще перевіряється в дослідженнях за участю пацієнтів із хворобою Альцгеймера, та, схоже, його розвиток іде не дуже вдало: компанія змінила назву на Quince Therapeutics і зайнялася розробкою рідкісних неврологічних захворювань – атузагінстату в її портфелі розробок наразі немає.