Як розплутати клубок взаємодії ліків й не нашкодити коморбідному пацієнту

Якими критеріями при цьому керуватися, де почерпнути достовірну й вичерпну інформацію про взаємодію різних препаратів, — розповів завідувач відділу біомедицини Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України, науковий консультант ДЕЦ МОЗ України, академік НАМН України, доктор біологічних наук, професор Микола ГОЛОВЕНКО.

Поінформований означає попереджений

Пошук шляхів боротьби з поліпрагмазією є пріоритетним напрямком медичних досліджень, якими опікаються різні міжнародні організації. У 2022 році було засновано компанію Global DDI Solutions для розробки низки провідних ресурсів (інформаційних технологій), що вміщують дані взаємодії між лікарськими засобами (ЛЗ), та освітніх програм для кращої поінформованості щодо їх призначення. Компанія створила відповідні бази даних, доступних через вебсайти, або через додатки для мобільних пристроїв для швидкого скринінгу поліпрагмазії.

В Україні боротьба з поліпрагмазією зазвичай проводиться шляхом фармаконагляду (діяльністю, пов’язаною зі збиранням, визначенням, оцінкою, вивченням та запобіганням виникненню побічної дії). Ця діяльність регулюється низкою нормативних актів, які гармонізовано з законодавством ЄС. Особливу роль у вирішені цієї проблеми набуває клінічний фармацевт, який сприяє своєчасному забезпеченню пацієнта ЛЗ оптимальної якості, встановленню максимально раціональних шляхів та режимів їх введення, запобіганню призначенню несумісних лікарських препаратів, зниженню побічної дії ліків, які вже використовуються в клінічній практиці.

Сучасні ключі до таємниць взаємодії ліків

Щодо мінімізації числа медикаментів, які вже знаходяться в обігу і призначаються в клінічних установах, то більшість міжнародних інструкцій пропонують використовувати сучасні підходи аналізу кожної лікарської комбінації, відповідно до таких основних методів:

1. Індекс раціональності ЛЗ (ІРЛЗ), який визначають за результатами анкетування лікарем-експертом. Він використовує опитувальник із 10 пунктів, на які повинен відповісти по кожному з рекомендованих препаратів. Метод допомагає вибрати найефективніші ліки і виявити, які з них можна відмінити або замінити дієвішими аналогами. Наступний крок — формування шкали ваг кожного критерію та визначення власне ІРЛЗ. В результаті встановлено, що:

• найважливіші показники (група А) – це критерії «показання» та «ефективність»
• менш важливі (група В) – «дозування», «вказівки щодо прийому ЛЗ», «вплив ЛЗ на наявні у пацієнта хвороби», «клінічно значущі міжлікарські взаємодії»
• найменш важливі (група С) – «реалізація рекомендацій щодо прийому», «повтори в призначеннях» (в т.ч. препарати однієї групи), «тривалість прийому», «витрати на ЛЗ». Обмеженням ІРЛЗ є те, що він не враховує низьку комплаєнтність пацієнта.

2. Алгоритм «паліативний підхід до вирішення проблеми поліпрагмазії у людей похилого віку». Він передбачає активну участь пацієнта або його опікуна у підборі схеми фармакотерапії, з якими лікар обговорює можливі протипоказання, небажані побічні реакції (НПР) та фармакологічні альтернативи. Такий підхід знижує частоту госпіталізацій у відділення реанімації та інтенсивної терапії з 30% до 11,8%, а проведений у процесі терапії лікарський моніторинг дозволяє скоригувати лікування і знизити ризик розвитку НПР.

3. Шкала антихолінергічного навантаження виявляє пацієнтів із високим ризиком розвитку НПР при застосуванні деяких ЛЗ. Існує термін «кумулятивний холінолітичний ефект», що означає сумарні клінічні прояви декількох препаратів з різним ступенем холінолітичної активності. Нині відомо понад 600 ЛЗ з антихолінергічним навантаженням, які приймають літні пацієнти, і їх кількість постійно збільшується за рахунок засобів з антидепресантними, спазмолітичними, мідріатичними, антигістамінними, протипаркінсонічними та антипсихотичними властивостями.

Визначити таке навантаження можна за допомогою діагностичного методу оцінки антихолінергічної активності плазми крові пацієнта та різних шкал, що розподіляють застосовувані ЛЗ за значущістю їх дії та надають їм певну кількість балів, підсумовування яких свідчить про антихолінергічне навантаження. Цей метод має багато недоліків — він дорогий і недоступний для клінічної практики, не має вибірковості, а його результати не дозволяють визначити, які ЛЗ необхідно скасувати для зниження антихолінергічного навантаження.

Ще одним методом є шкала антихолінергічного навантаження, у якій кожному з призначених ЛЗ нараховуються бали, які підсумовуються, і за результатами отримують кількісну оцінку холінергічного навантаження для кожного окремого пацієнта. Рейтинги ЛЗ визначаються за рівнями:

1 — ті, що мають потенційні антихолінергічні властивості

2 — антихолінергічні НПР яких іноді відзначалися, зазвичай при застосуванні у високих дозах

3 — наявні антихолінергічні НПР у середніх дозах. Рекомендацією щодо скасування терапії ЛЗ з антихолінергічними ефектами є поступове зниження дози, задля уникнення антихолінергічного синдрому відміни. Основним недоліком такої шкали є неможливість враховувати індивідуальну сприйнятливість пацієнта до антихолінергічних НПР, а саме: вік, вага, функції нирок та супутні захворювання.

4. Критерії Бірса — найрозповсюдженіший метод для оптимізації фармакотерапії. Його декілька разів переглядали з використанням доказового підходу та методу Дельфі, востаннє – у 2019 році. Згідно з ним ЛЗ розділено на такі категорії:

1 — ЛЗ, застосування яких необхідно уникати у людей похилого віку

2 — не рекомендовані ЛЗ для людей похилого віку з певними захворюваннями і синдромами, оскільки можуть спровокувати їх загострення

3 — ЛЗ, які можна використовувати з обережністю у людей похилого віку, згідно з розробленою градацією якості доказів.

Критерії Бірса 2019 року включають 30 медикаментів або класів ЛЗ першої категорії і 40 препаратів або класів третьої категорії.

5. Критерії STOPP/START допомагають обґрунтувати призначення ЛЗ у пацієнтів для своєчасної відміни/заміни препарату та запобігання розвитку ускладнень. Вони вміщують:

• 80 критеріїв STOPP (препарати, які не рекомендовані пацієнтам віком старше 65 років, та клінічні стани, коли ризик, пов’язаний із застосуванням ЛЗ перевищує їх користь)
• 34 критерії START (лікування препаратами безпечне та приносить користь пацієнтам).

Робота за цією методикою знижує ризик виникнення НПР на 9 %, скорочує час госпіталізації. Однак, ці критерії (наразі заплановані на 5-річні періоди) потребують оновлення, оскільки не можуть оцінювати переривання медикаментозної терапії, прихильність, очікувану тривалість життя та супутні захворювання.

Надійні матриці пошуку

Отож, щоб уникнути НПР в процесі політерапії необхідно володіти сучасними знаннями про взаємодію ЛЗ та можливі її скринінгові інструменти. Їх можна почерпнути в медичній літературі, де публікуються дані, отримані при кожному досліджені взаємодії ліків. Втім, обсяги таких публікацій завеликі, тож фахівці не в змозі зібрати та прочитати усі звіти. Альтернативою такій трудомісткій процедурі є сучасні комп’ютеризовані системи підтримки прийняття рішень з прогнозування взаємодій ЛЗ. Тобто коли лікар вписує в лист призначення ліків, програма вже знає їх взаємодії й автоматично попереджає лікаря про можливі проблеми. Такий підхід є ефективним елементом первинної медичної допомоги, що призвело до зменшення кількості неналежних призначень.

Існує декілька компʼютерних програм перевірки взаємодії ЛЗ, найбільш популярними є Micromedex та Lexicomp, оскільки пропонують такі докази, як початок і тяжкість процесу, фармакологічну дію і управління взаємодією кожного препарату. Однак ці програми є комерційними, тому використовуються не скрізь. Зокрема, у країнах, що розвиваються, перевагу надають програмам Monthly Index of Medical Specialties Interaction Checker (MIMS) та Medscape Drug Interaction Checker (MDIC), доступ до яких можна отримати без оплати.

За допомогою системи MIMS користувачі контролюють список конкретних взаємодій між ліками і в разі потреби можуть додавати інший препарат до матриці пошуку. Тяжкість та класифікація взаємодії між ліками оцінюються за шкалами:

• А (взаємодія невідома)
• B (незначна/діяти не потрібно)
• C (помірна/моніторна терапія)
• D (основна/модифікація терапії)
• X (протипоказано/уникати комбінації). Інформація, яку використовує MIMS базується на клінічно задокументованих рецензованих доказах.

Якщо потрібна допоміжна інформація для кожного результату лікування, функція «Взаємодії ЛЗ» надає короткий огляд взаємодії: ступінь її тяжкості, рівень підтверджувальної документації та короткий опис. Результати даних можна надіслати електронною поштою або роздрукувати для використання клініцистом. Вкладка «Деталі взаємодії» надає набагато більше інформації – на основі опублікованих даних, зокрема, ймовірний механізм дії та наступні кроки, які необхідно виконати. Ця база даних постійно переглядається й оновлюється та є невід’ємним елементом усіх цифрових продуктів MIMS. Окрім того, цю програму можна використовувати в режимі офлайн, оскільки Medscape встановлює стандарт для медичних програм на Android.

MDIC також є ресурсом для оперативного доступу до найнадійнішої в галузі клінічної довідкової інформації, яка пропонує фахівцям більш обґрунтовані рішення щодо фармакотерапії. Завдяки MDIC клініцисти можуть одночасно перевірити весь перелік ліків пацієнта на наявність потенційно шкідливих взаємодій і переглянути оцінки тяжкості в діапазоні від протипоказань до незначних. Ця програма надає інформацію про те, чому ті чи інші препарати взаємодіють, як вони проявляються у пацієнта, а також надає рекомендації щодо моніторингу результатів лікування. При цьому підключення до Інтернету не потрібне, тож необхідні дані можна отримати в будь-який час і в будь-якому місці.

Адаптація для українських користувачів

На жаль, не всі користувачі Україні зуміють скористатися цими програмами, оскільки вони створені англійською мовою і для більшості ЛЗ, які не зареєстровані у нашій державі. Щоб заповнити цю прогалину, співробітниками нашого інституту вже розробляється універсальна інформаційно-аналітична система (програмно-технічний засіб для платформи Windows), що дозволить в діалоговому режимі отримувати з компʼютера консультативну підтримку щодо можливої взаємодії ЛЗ.

Ця система отримає назву IAS DDI (information and analytical system of drug-drug interaction). Формалізація необхідної, та корисної інформації здійснюватиметься на базі правил регламентованих вимог до клінічної практики та даних доказової медицини, що надасть інформаційну підтримку лікареві та пацієнту. Спочатку буде сформовано навчальну вибірку відомих лікарських взаємодій, представлених як суміш органічних речовин та розраховано симплексні дескриптори. З використанням статистичних методів буде отримано моделі, спроможні прогнозувати можливу взаємодію. На вході такої системи буде ЛЗ, а на виході — перелік можливих небезпечних взаємодій для нього з урахуванням наслідків: незначна, помірна, сильна.

Програму IAS DDI буде зареєстровано як обʼєкт права інтелектуальної власності відповідно до Закону про авторське право та порядку державної реєстрації в Україні. Після цього пробну версію програми планується передати для апробації в клініки НАМН України та МОЗ України.