Як подолати «долину смерті» при створенні інноваційних ліків

Про те, що заважає розробці та впровадженню в медичну практику новаторських ліків та як можна подолати ці чинники, – розповів академік НАМНУ, доктор біологічних наук, професор, завідувач відділу біомедицини Фізико-хімічного інституту НАНУ, науковий консультант ДЕЦ МОЗ України, лауреат Державної премії України в галузі науки і техніки за розробку інноваційних препаратів з нейротропною та імунотропною активністю Микола Головенко.

Нові ліки – життєва необхідність

Поява інноваційних ліків завжди сприймається як чудова новина. З часом їх кількість збільшуватиметься?

Нині у світі існує не менш як 5 тис. лікарських засобів, що проходили свого часу шлях інноваційності, тож дійсно постає логічне питання про доцільність створення нових. Відповідь ствердна. І це можна пояснити кількома причинами:

• виникненням резистентності до наявних препаратів;
• появою чи наявністю нових або рідкісних захворювань;
• відсутністю безпечних та ефективних препаратів для лікування багатьох захворювань (ВІЛ, вірус гепатиту С, хвороби Альцгеймера, Паркінсона тощо);
• необхідністю покращення ефективності та безпеки уже відомих препаратів;
• з метою персоніфікованого лікування;
• потребою отримання нових механізмів дії, оскільки деякі хвороби досі недостатньо вивчені або ж існуючі препарати діють лише симптоматично, а не на причину хвороби.

Якою наразі є інноваційна політика у фармацевтиці?

До цього часу панує лінійна модель інноваційної політики, яка передбачає, що інновації розвиваються через чітко визначені етапи: фундаментальна наука — дизайн та інженерія – виробництво – маркетинг – продаж. У цьому підході кожен етап є логічним продовженням попереднього, й процес іде в лінійній послідовності, від основних наукових досліджень до виходу на ринок. Така модель є корисною для розуміння основних етапів створення препаратів, але вона не відображає сучасні інноваційні процеси. Протягом останнього десятиліття з’явилося нове бачення природи інноваційного процесу, яке підкреслює його системний та інтерактивний характер. Це потребує активного спілкування та співпраці між фірмами та науковими організаціями. Прикладом цього є модель потрійної спіралі, яка наголошує на взаємодії між університетами, виробництвом та урядом, а також на більш системному підході до інноваційної політики. Організація економічного співробітництва та розвитку (ОЕСР) стверджує, що велика кількість інновацій зазнає невдачі саме через відсутність координації та неспроможність об’єднання всіх агентів, залучених до інноваційного процесу, і фінанси часто є ключовим стримувальним фактором.

Від ідеї до ринку – багато часу й витрат

Якою є економічна та часова складові у створенні ліків?

Протягом 2020–2025 років прогнозується випуск близько 270 нових фармацевтично активних інгредієнтів для лікування онкологічних, аутоімунних та рідкісних захворювань. Для розроблення інноваційних медикаментів часовий проміжок між поданням основного патенту на сполуку та її комерціалізацією як ліків становить приблизно 11–12 років, і лише невелика частина всіх синтезованих сполук нарешті виходить на ринок. Середня вартість впровадження препарату від концепції до ринку оцінюється в понад 1 мільярд доларів США, і лише 20% схвалених препаратів приносять більше коштів, ніж витрати на їх дослідження та розробку. До того ж навіть після кількох років продажів можуть виникнути небезпечні побічні ефекти деяких ліків, що позначилося на більш суворих регуляторних інструкціях щодо їх реєстрації, ускладнюючи і без того повільну систему.

Окрім того, шлях новаторського лікарського засобу від фундаментальних досліджень до комерціалізації позначається значними «вузькими місцями» та перешкодами. З цих причин період між дослідженнями та розробкою нового продукту часто називають «долиною смерті».

Звідки така назва й що вона приховує?

Концепція долини смерті вперше була використана у 1995 році Брюсом Мерріфілдом для характеристики процесу трансферу сільськогосподарських технологій країнам третього світу. Сьогодні ж це поняття використовується як метафора для визначення браку ресурсів і досвіду під час розробки продукції, що властиво для інноваційних процесів у різних галузях промисловості. Проте, у фармацевтичній промисловості це явище спостерігається частіше. Й «долиною смерті» у фармі вважають невдачу дослідницьких розробок, які не стали новими методами лікування або навіть не дійшли до клінічних випробувань.

Підраховано, що з кожних 5-10 тис. хімічних речовин, задіяних у конвеєрі створення ліків, лише 250 зрештою підуть на доклінічні дослідження, 5 – до фази I клінічних випробувань, і лише одна, можливо, отримає схвалення державних органів для ринкових цілей. Це «тисне» на компанії щодо їх вибору пріоритетних сфер інвестування та призводить до прогалин у фінансуванні для менш конкурентоспроможних сфер лікування. Ще одна причина – відсутність у дослідників технічного досвіду, необхідного для того, щоб їх відкриття проходили по всьому ланцюгу. У тих, хто проводить фундаментальні дослідження за підтримки уряду, бракує досвіду в питаннях інтелектуальної власності, регулювання та конфіденційності, які необхідні для просування інновацій.

До того ж, одна з головних проблем пов’язана зі зниженням ролі клініцистів-науковців, спроможних переносити свої дослідження «з лави університету до лікарняного ліжка» завдяки використанню результатів клінічних досліджень у нових підходах до лікування.

Настав час нових моделей і підходів

Що заважає таким передбаченням?

По-перше, існують фізіологічні та генетичні відмінності – піддослідні тварини, навіть примати, мають інший метаболізм, імунну систему та механізми регуляції, тож і ліки, які є ефективними у мишей або щурів, можуть бути неефективними або навіть шкідливими для людей. По-друге, лабораторні тварини вирощуються в контрольованих умовах, що знижує біологічну варіативність, яка є у людській популяції. По-третє, деякі хвороби, особливо неврологічні (хвороба Альцгеймера, шизофренія), складно відтворити у тварин, оскільки вони мають інші когнітивні та поведінкові особливості. Також існують проблеми з дозуванням, яке масштабують за допомогою спеціальних формул, що не гарантує однакового ефекту. І, зрештою, є певні етичні питання: зростає тиск з боку суспільства та наукової спільноти щодо скорочення тестів на тваринах та переходу до альтернативних методів.

Фінансова нестабільність також є чинником високого ризику невдачі, оскільки витрати на розробку препарату можуть значно перевищувати очікувані прибутки, що ставить під загрозу існування проєкту. Конкуренція та відсутність передових технологій також підривають шанси на успіх створення нових препаратів. Також є недоліки в базових принципах створення новаторських ліків. Це передусім стосується лінійних моделей, які часто ігнорують необхідність адаптації на кожному етапі, оскільки результати тестування або ринкова реакція може потребувати корекцій на попередніх етапах. Вони також не можуть врахувати складність на початку процесу й не роблять акцент на взаємодії між науковими, технологічними та бізнесовими компонентами.

Чи пропонуються підходи до подолання «долини смерті»?

Передусім пропонуються деякі модифікації лінійних моделей. Серед них чільне місце займають інтеративні та гнучкі моделі, що допускають зворотний звʼязок на кожному етапі, й дають змогу повернутися до попередніх стадій на основі нових даних або результатів. У моделі з паралельними етапами, наукові дослідження та розробка продукту можуть одночасно здійснюватися з маркетинговими та регуляторними процесами, що дозволяє швидше реагувати на зміни. Модель інтегрованого підходу об’єднує всі зацікавлені сторони (від вчених до виробників і споживачів) на всіх етапах.

Подолання долини смерті можливе через інтеграцію новітніх технологій та вдосконалення методів тестування, які значно підвищують шанси на успішний вихід інноваційних ліків на ринок:

• Моделювання на основі штучного інтелекту (AI-driven drug discovery). Використання алгоритмів ШІ та машинного навчання (MН) допомагають автоматизувати методи виявлення та тестування лікарських сполук. Для покращення ефективності, зменшення токсичності та підвищення біодоступності алгоритми МН допомагають вдосконалювати молекули та аналізувати існуючі препарати, для нових показань. Серед переваг методу: прискорення розробки, зниження витрат, розширення хімічного простору (виявлення нових сполук, які традиційні методи могли б пропустити). ШІ активно застосовують великі фармацевтичні компанії (Pfizer, Novartis, Merck) та біотехнологічні стартапи (Insilico Medicine, BenevolentAI, Atomwise). Цей підхід вже допоміг створити, лише за 12 місяців, препарат DSP-118, що використовується для лікування обсесивно-компульсивного розладу.
• Органічні моделі та органи на чіпі є сучасними підходами щодо моделювання біологічних систем, які використовуються в біомедичних дослідженнях, фармакології та токсикології. Так 3D-органоїди відносяться до біологічно реалістичних моделей, оскільки копіюють фізіологічні характеристики людських органів, що дозволяє вивчати їхню функціональність у лабораторних умовах. Вони є мікрофлюїдними платформами, які поєднують клітини живих тканин і біоінженерні компоненти для відтворення динамічних процесів організму. Більше того, вони імітують мікрооточення органів, включаючи механічні сили, градієнти речовин та міжклітинні взаємодії. Деякі з них вміщують штучні судини для імітації кровотоку, що наближує експерименти до реальних умов. Інтегровані системи з кількох органів на чіпі характеризують взаємодію різних органів, що дає змогу досліджувати складні фізіологічні процеси та системні ефекти ліків.
• Відкриті платформи у фармацевтиці — це ініціативи, які сприяють спільним дослідженням, обміну даними між різними учасниками, зокрема, академічними установами, фармацевтичними компаніями, стартапами та урядом. В їх основу покладено відкритий доступ до наукових даних та використання спільних обчислювальних платформ (AI/ML-алгоритми для пошуку нових молекул). Особливе значення має співпраця між науковими установами та фармацевтичною промисловістю й вона є ключовою для розвитку нових медичних технологій. Прикладом відкритої платформи є Open Targets, де академічні дослідники та такі фармацевтичні компанії як GSK, Biogen, EMBL-EBI співпрацюють у виявленні нових біологічних мішеней для лікарських засобів.

Важливо, щоб при цьому результати досліджень залишалися науково обґрунтованими, а не лише вигідними для бізнесу.

• Адаптивні клінічні випробування (Adaptive trials) є новим удосконаленим типом клінічних досліджень, які дозволяють змінювати їхній дизайн у процесі збору даних, зокрема, дозування, схему лікування, розподіл пацієнтів між групами або навіть кінцеві точки випробування на основі проміжного аналізу. Це відрізняє їх від традиційних рандомізованих контрольованих випробувань, де всі параметри визначаються заздалегідь і не змінюються до завершення дослідження. Такий підхід є особливо важливим при дослідженні вакцин та онкологічних препаратів (адаптація дозування і комбінацій терапій) та генної терапії, де важливо швидко коригувати підхід. Адаптивні випробування мають величезний потенціал, але потребують складного статистичного аналізу та ретельного регуляторного контролю.
• Використання біомаркерів та персоналізованої медицини, які підвищують ефективність створення препаратів та їх безпечність. Біомаркери можуть бути діагностичними (виявлення хвороби), прогностичними (передбачення ризику розвитку захворювання), предикативними (оцінка ефективності певної терапії) та фармакодинамічними (моніторинг впливу ліків на організм). Серед перспектив розвитку цього напрямку: використання ШІ для аналізу біомаркерів, розширення панелі генетичних тестів для прогнозування захворювань та інтеграція біомаркерів у цифрову медицину.

Чи потрібні зміни в регуляторній системі?

Так. Вже добре зарекомендували себе Fast Track, Priority Review, які дозволяють скоротити термін оцінки нових препаратів для критичних захворювань. У деяких випадках препарат може бути затверджений на основі проміжних клінічних даних або сурогатних кінцевих точок на основі прискореного схвалення (Accelerated Approval). Ще одним підходом є гнучкість у вимогах до клінічних досліджень, який базується на використанні їх адаптивного дизайну, що дозволяє змінювати параметри випробувань у процесі їх проведення та реальних даних про пацієнтів (real-world evidence) як доповнення до клінічних випробувань.

Позитивне значення має й процес гармонізації міжнародних стандартів, що вміщує взаємне визнання або спрощене затвердження препаратів, схвалених авторитетними регуляторами, такими як FDA та EMA, а також уніфікація вимог до документації для спрощення подачі заявок у різних країнах. Також необхідне покращення автоматизації та цифровізації процесів подачі та розгляду заявок і використання ШІ для аналізу даних з метою швидшої оцінки безпеки та ефективності препаратів. Такі зміни можуть значно пришвидшити вихід нових ліків на ринок, зберігаючи при цьому високу якість та безпеку. Результатом таких нововведень буде можливість створення програм розширення доступу до експериментальних препаратів (Compassionate Use), що дозволяють пацієнтам отримувати інноваційні ліки ще до офіційного схвалення. А також сприятиме розвитку персоналізованої медицини та терапії на основі генетичних досліджень.

Попри успішність використання обчислювальних методів у фармацевтиці, вони все ж виконують рутинну аналітичну роботу. В деяких випадках ШІ може пропонувати рішення, але він не несе відповідальності за їх наслідки. Тож саме вчені повинні оцінювати етичні ризики, вплив на суспільство та можливі зловживання технологіями.