Упущенные возможности: как решение, принятое в прошлом веке, вычеркнуло Pfizer из лидеров отрасли метаболических расстройств?

Два их производителя Novo Nordisk и Eli Lilly получают сверхприбыли, надолго закрепив свое лидерство на этом стремительно растущем рынке. Однако мало кому известно, что первый агонист GLP-1 был одобрен FDA еще в 2004 году и вообще этот класс лекарств имеет длинную, малоизвестную историю, которая достигает 1980-х годов. А на месте Novo Nordisk и Eli Lilly сегодня могла быть Pfizer.

Начало: лечение кардиометаболических расстройств

История начинается в 1987 году – с основания биотехнологической компании Metabolic Biosystems (MetaBio), или даже раньше, в 1982-м, когда эндокринолог Джон Бакстер основал компанию California Biotechnology (CalBio), начавшую разрабатывать препарат для лечения застойной сердечной недостаточности. Под его руководством CalBio работала над разными проектами, в том числе изучавшими биологию воспаления. Основным активом компании стал кардиопрепарат, позже утвержденный FDA как лечение для острой сердечной недостаточности. В 2003 году CalBio, уже сменившая название на Scios, была поглощена Johnson & Johnson.

В течение этих лет трое коллег из Гарвардской медицинской школы – Джеффри Флиер, Алан Мозес и Мартин Кэри – развивали побочный проект, не связанный с исследованиями лабораторий CalBio: пытались создать назальный инсулиновый спрей, который можно было использовать во время еды. Через несколько лет Бакстер предложил Флиеру основать новую компанию, сосредоточенную на диабете и ожирении. Стартап, являвшийся «дочкой» CalBio, назвали Metabolic Biosystems (MetaBio).

В поисках инвесторов основатели MetaBio заинтересовали своими разработками Pfizer, и в 1988 году стороны заключили соглашение, по условиям которого фармгигант получил эксклюзивные права на активы младшего партнера в обмен на 30 миллионов долларов США.

Взлет и упадок ранних проектов

В начале сотрудничества MetaBio и Pfizer команда сосредоточилась на молекулах, усиливающих действие инсулина, и ЖКТ-пептидов, влияющих на метаболизм. В 1987 году Флиер узнал об открытии GLP-1 и о том, что этот пептид способствует секреции инсулина в зависимости от концентрации глюкозы: чем выше уровень глюкозы, тем больше GLP-1 усиливает секрецию инсулина.

Хотя это открытие уже было запатентовано, к тому времени оно не было лицензировано ни одной компанией. MetaBio быстро получил эксклюзивную глобальную лицензию на GLP-1 для применения в лечении диабета.

Команда MetaBio исследовала данные, полученные на людях, обнаружив, что глюкагоноподобный пептид-1, введенный людям с диабетом 2 типа и без него, увеличивал секрецию инсулина в обеих группах. У больных диабетом 2 типа GLP-1 помогал снизить уровень глюкозы в крови в течение нескольких дней. Ученые из MetaBio обнаружили, что GLP-1 замедляет опорожнение желудка и уменьшает чувство голода.

Однако была проблема: период полураспада GLP-1 составлял считанные минуты. В MetaBio начали искать протеазу, разрушающую GLP-1, чтобы путем ингибирования фермента продлить период полураспада пептида. Параллельно команда MetaBio тразработала устойчивый к протеазе аналог GLP-1.

Однако четыре года спустя Pfizer прекратила поддержку этой программы – еще до того, как MetaBio смогла идентифицировать необходимую протеазу. (Она, кстати, оказалась ингибиторами дипептидил-пептидазы 4 (DPP-4)).

Печальная участь гениального проекта

Благодаря поддержке Pfizer и многообещающим данным испытаний на людях MetaBio могла бы прославиться и разбогатеть как разработчик нового препарата для лечения диабета. Однако фармгигиант решил, что для лечения диабета не может применяться любое другое инъекционное средство помимо инсулина.

«Несмотря на наше увлечение работой, мы заметили проблему с реакцией Pfizer, в частности у Гардинера и Хатсона, которые влияли на тех, кто принимает окончательные решения в Pfizer по поводу нашей лаборатории. Я был в шоке, когда мне сказали, что высшее руководство Pfizer пришло к выводу, что никогда не будут созданы другие инъекционные препараты для лечения диабета, кроме инсулина», – рассказывал потом один из пионеров-основателей класса инкретинов Джеффри Флиер.

После того, как Pfizer вышла из сделки, тандем MetaBio — CalBio искал дополнительные средства для этого проекта, но им не заинтересовалась ни одна из крупных фармкомпаний. Вскоре CalBio сосредоточилась на своем основном активе – несиритиде, одобренном FDA в 2001 году. Через два года компанию выкупила Johnson&Johnson.

Разработку первого в истории фармотрасли инкретиномиметика прекратили.

Как Novo Nordisk стала ключевым игроком на рынке лечения ожирения

Когда тандем MetaBio/Pfizer сошел с дистанции, началась история успеха Novo Nordisk, которая вскоре приобрела права на патенты, зарегистрированные первооткрывателем GLP-1. Первые попытки датской компании создать устойчивые к протеазе аналоги GLP-1 были неудачны, но в 1995 году она получила лираглутид. Этот инкретин с периодом полураспада 13 часов был одобрен для лечения диабета в ЕС и США в 2009-2010 годах, а в 2014 году – для лечения ожирения.

Теперь более совершенный семаглутид (Ozempic и Wegovy) сделали Novo Nordisk самой дорогой компанией в Европе.

Отказавшись от MetaBio, Pfizer не интересовалась инкретинами долгие годы. Когда спохватилась, рынок уже прочно заняли Novo Nordisk и Eli Lilly. Нынешний кандидат Pfizer, дануглипрон, – попытка догнать упущенный шанс. Но сможет ли он конкурировать с продуктами, которые уже вышли на рынок и заняли лучшие позиции? И что, если бы Pfizer не разорвала партнерство с MetaBio? Достигла бы она такого прогресса?

«Я не могу с уверенностью сказать, как бы это получилось, но я думаю, что мы могли бы это сделать», – ответил на последний вопрос в одном из многочисленных интервью Джеффри Флиер.

Что ж, как и везде, в биотехнологии история пишется победителями, хотя стоило бы учитывать и поражения – ведь именно они дают нам самые ценные уроки.