Огромное значение маленьких молекул. Как крошечные микроРНК выиграли Нобелевскую премию по медицине-2024

Когда обнаружили эти молекулы, микроРНК (microRNA, miRNA) выглядели как никому не интересная особенность лабораторных червей. Но сегодня уже никто не сомневается, что Виктор Эмброс и Гэри Равкун – лауреаты Нобелевской премии по физиологии и медицине 2024 года – заслуживают почестей.

Пропущенная сенсация

Судьбу любой клетки определяет набор генов, из которых считывается информация: полный их комплект (практически) идентичен в любой из клеток организма, а вот какое подмножество будет активным – это и определяет индивидуальность. Фрагменты генетических последовательностей, по которым по инструкции будут собираться белки, переносятся в матрицы мРНК. В целом весь процесс, начиная с транскрипции РНК и заканчивая синтезированными по ним белками, называют экспрессией генов. До открытия Эмброса и Равкуна считалось, что его могут регулировать только белки, влияющие на считывание информации конкретных генов в ядре.

Еще в конце 1980-х в начале своей карьеры Виктор Эмброс и Гэри Равкун экспериментировали с нематодой Caenorhabditis elegans, популярным для генетических исследований модельным организмом. Эмброса заинтересовали мутации в гене lin-4: из-за нарушения экспрессии его белка у червей не развивались целые органы. Это объясняли тем, что lin-4 служит «переключателем» между разными этапами развития Caenorhabditis elegans и из-за сбоя в его работе некоторые генетические программы «зацикливаются», в то время как другие не запускаются вовсе. В то же время Равкун волновался похожей проблемой, связанной с геном lin-4: он выяснил, что Caenorhabditis elegans с определенными мутациями lin-4 пропускали стадию развития личинки и не вырастали до нормальных размеров.

Ученые секвенировали и сравнили друг с другом «проблемные» гены, что позволило им выявить необычное совпадение между определенными частями lin-4 и lin-14: некоторые элементы lin-4 были частично комплементарны фрагменту lin-14. Примечательно, что эти участки не кодировали белков, но именно их мутации отвечали за аномалии в развитии Caenorhabditis elegans. Виктор Эмброс и Гэри Равкун пришли к выводу, что lin-4 удручал экспрессию lin-14, но не было понятно, каким образом.

Эмброс начал изучать, что происходит с некодирующим, но – как оказалось – все же функциональным участком lin-4. Она была слишком короткой для кодирования белка, однако синтез РНК на этой матрице все же происходил, так что ее уже нельзя было назвать некодирующей. Правда, синтезированная РНК была короткой – длиной в 21 нуклеотид – и получила название «микроРНК». Совпадение между фрагментами lin-4 и lin-14 указывало на то, что микроРНК lin-4 может связываться с мРНК lin-14. Комплементарный фрагмент lin-14 не кодировал белок, но матрицу мРНК из гена считывал. Эксперименты показали, что микроРНК lin-4 может находить мРНК lin-14 именно благодаря некодирующей регуляторной части.

Один за другим Эмброс и Равкун и их коллеги опубликовали данные по своим исследованиям в двух отдельных статьях в журнале Cell. Но к тому времени – 1993 год – открытие нового метода регуляции экспрессии генов не стало сенсацией. Находка ученых выглядела настолько малозначительной, что микроРНК восприняли как особенность Caenorhabditis elegans или просто капризу природы, ведь ген lin-4 был идентифицирован только у этих нематод и, соответственно, такое «несущественное» открытие не касалось (как будто) других биологических видов.

Открытие консервативной микроРНК

В начале нового века Равкун опубликовал данные по исследованию функций гена let-7, который тоже кодировал регуляторную микроРНК – она переключала Caenorhabditis elegans из стадии развития личинки. Эта работа была признана более значимой, поскольку к тому времени уже было известно, что let-7 имеется у разных биологических видов, включая человека. Научное сообщество признало, что молекулы микроРНК служат важными регуляторами экспрессии генов не только у червей.

Новое исследование запустило тренд: после данных о let-7 несколько исследовательских лабораторий пытались идентифицировать дополнительные микроРНК у человека и других видов посредством клонирования малых РНК.

В первых исследованиях предполагали, что микроРНК влияют на экспрессию генов только в многоклеточных организмах: поскольку первоначально было установлено, что микроРНК служат переключателями, регулирующими дифференцировку клеток, считалось, что одноклеточным организмам микроРНК не нужны. Однако несколько впоследствии оказалось, что микроРНК управляют экспрессией генов не только у бактерий, но и у вирусов – в общей сложности их уже идентифицировали у почти трех сотен живых организмов разной степени сложности, включая растения.

Фундаментальная работа

В геноме человека в настоящее время обнаружены и каталогизированы две тысячи генов с микроРНК-последовательностями, которые контролируют экспрессию более половины нашего генетического набора. Десятки команд ученых изучают их функции, чтобы создать новые – более эффективные и безопасные – перестирать от неизлечимых (пока) болезней.

Плоды работ Эмброса и Равкуна уже используются в медицине. Например, слишком высокие, или, наоборот, низкие, уровни специфических микроРНК служат своеобразными сигнатурами опухолей. Также разрабатываются терапевтические молекулы на базе микроРНК.

Но самое важное, что благодаря выдающейся работе двух команд ученых было открыто новое измерение регуляции генов. В то время как белки в ядре регулируют транскрипцию и сплайсинг РНК, микроРНК контролируют трансляцию и деградацию мРНК в цитоплазме. Этот метод посттранскрипционной регуляции генов имеет критически важное значение на протяжении всего развития организма и необходим для понимания сложного разнообразия жизни.