Фенацетин: взлет и падение конкурента аспирина и предшественника парацетамола

В начале своей истории фенацетин был настолько популярен, что даже успешно конкурировал с ацетилсалициловой кислотой (и опередил парацетамол). Но, в отличие от аспирина, этот препарат успел натворить беды и, к сожалению, его опасные побочные эффекты признали и приняли во внимание почти через сотню лет.

Эмпирическим путем

В конце XIX века одно из отделений внутренней медицины больницы в Страсбурге пыталось изобрести лекарственное средство, эффективное при паразитарных инфекциях. В то время они были значительной медицинской и социальной проблемой, так что новое дешевое и общедоступное вещество ценилось бы на вес золота. Деготь уже использовался в качестве местного антисептика, поэтому врачи решили продолжить поиски в этом направлении. В процессе поиска экспериментировали даже с соединением, полученным из гудрона – нафталином. Однако в качестве перорального антисептика нафталин надежд не оправдал. Но один из врачей настойчиво записывал результаты экспериментального лечения в карточки пациентов, руководствуясь намерениями, которые сегодня трудно понять. Впрочем, его упорство привело к чрезвычайно интересному наблюдению: нафталин снижал температуру!

Это было своеобразным успехом, ведь в те времена, когда арсенал жаропонижающих и противовоспалительных препаратов был очень бедным, а их эффективность была довольно низкой, новый жаропонижающий препарат также считался интересным открытием. Однако здесь история приобретает интересный поворот: вещество, доставленное в «клинику», было не нафталином, как все считали, а ацетанилидом — первым производным анилина, использованным для лечения людей. Как произошла эта ошибка? Ацетанилид также является дериватом каменноугольной смолы, поэтому, вероятно, отсутствие наблюдения за выделением действующего вещества способствовало легкой взаимозаменяемости двух препаратов. Ошибка оказалась очень выгодной. Антифебрин – так тогда назвали ацетанилид – быстро стал очень популярным «контентом» домашних аптечек.

Токсичный хит

Сразу после публикации об ацетанилиде сотрудник Bayer Карл Дуйсберг решил поискать в смоле другие привлекательные химические соединения с терапевтическими свойствами. В 1887 году возглавляемые Дуйсбргом химики получили этиловый эфир ацетанилида и назвали его фенацетином.

Рассказы, описывающие историю открытия препарата, противоречивы. Как заявлял Дуйсберг, фенацетин получили совершенно случайно (во что легко поверить, учитывая специфику того периода). Однако, по словам химика Оскара Гинсберга, собственно и синтезировавшего соединение, это был результат хорошо взвешенной исследовательской стратегии.

Так или иначе, фенацетин выглядел очень привлекательно с экономической и клинической точек зрения: его синтез был малозатратным, а фармакологические эффекты, подобные эффектам ацетанилида, хотя он имел лучший профиль безопасности – не вызывал значительной метгемоглобинемии и периферического цианоза. Фенацетин, вышедший на рынок в том же 1887 году, быстро вытеснил ацетанилид из употребления.

Интересно, что тогда в руки исследователей попала гораздо более интересная производная — ацетаминофен, то есть парацетамол, но из-за ошибок во время проверок (вероятно, из-за загрязнения действующего вещества) его «вычеркнули» из экспериментов из-за слишком высокого риска метгемоглобинемии. Что ж, время парацетамол еще придет – но намного позже.

Фенацетин быстро набирал популярность, конкурируя даже с ацетилсалициловой кислотой, массовое производство которой уже запустили к тому времени. Фенацетин, выпускаемый в виде таблеток с «крестиком», буквально стал дополнением кофе во многих домах!

Он считался безопасным препаратом, не вызывавшим побочных эффектов. Впрочем, на упаковке таблеток с ʼкрестикомʼ указывалась загадочная надпись: ʼЗлоупотребление вредит здоровьюʼ, при этом максимально суточная доза препарата умалчивалась.

Дозировка определялась как «1-2 таблетки при головной боли» и что делать, когда голова болит постоянно? «Инструкция» об этом молчала, так что можно только догадываться, в каких масштабах злоупотребляли фенацетином…

Пандемические продажи

В 1920-х годах популярность фенацетина выросла еще больше – из-за его широкого использования в схемах лечения «испанки». Пандемия гриппа, свирепствовавшая в Европе, по разным оценкам, унесла 50-100 миллионов жизней. А табличка с ʼкрестикомʼ стала настоящим хитом.

Фенацетин начали вводить входивший в состав комбинированных препаратов, применявшихся в основном для лечения сезонной простуды и гриппа. Одна из самых популярных комбинаций, запатентованная еще после II Мировой войны, представляла собой целый коктейль: салициламид, фенацетин, эфедрин и мепирамин (антигистаминный препарат первого поколения).

Начало конца

В 1948 году Бернард Броди и Джулиус Аксельрод показали, что прием ацетанилида и фенацетина приводит к метгемоглобинемии. Кроме того, они доказали, что за обезболивающий эффект ацетанилида и фенацетина отвечает их метаболит – парацетамол N-ацетил-п-аминофенол (АПАФ). Эти данные помогли выйти на рынок другому хиту, ацетаминофену, получившему первое одобрение FDA в 1951 году. В 1955 году на рынке США появился менее токсичный «родственник» фенацетина – парацетамол.

Впереди фенацетин ждали действительно плохие новости. В 1950-х годах врачи Базеля стали авторами первых сообщений об опасных побочных эффектах этого обезболивающего антипиретика: они заметили увеличение числа случаев тяжелых осложнений со стороны почек, которые четко коррелировали с применением фенацетина.

Течение заболевания, которое швейцарские специалисты наблюдали преимущественно у женщин в возрасте от 30 до 50 лет, было сходным: сначала артериальная гипертензия, затем хроническая болезнь почек. Отмечалось увеличение частоты инфарктов миокарда, сердечной и полиорганной недостаточности. Пациенты, разумеется, умирали преждевременно.

К сожалению, наблюдение врачей из Базеля получили признание только через десятки лет, когда в клинической практике уже закрепился термин «фенацитиновая почка». Фенацетин широко использовался в качестве средства от лихорадки и боли до третьей четверти XX века, часто в формате трио «аспирин-фенацетин-кофеин».

Опасный анальгетик-антипиретик был изъят с рынка Канады в 1978 году, в Великобритании – в 1980 году, в Соединенных Штатах Америки – только в 1983-м. К середине 1980-х было зарегистрировано много сообщений о случаях уротелиальных опухолей у пациентов, применявших большое количество анальгетиков, содержащих фенацетин.

Отечественная практика

С украинского рынка фенацетин исчез исподтишка: сегодня у нас его не купишь, но неизвестно, когда именно он был изъят из обращения. Впрочем, даже сейчас иногда фенацетин указывают как возможный (вместо аспирина) компонент акарицидной мази, применяемый в ветеринарии.

Примечательно, что фенацетин упоминается в документах Минздрава Украины еще в 2005 году, правда в контексте лекарственных взаимодействий, но это автоматически свидетельствует о его потенциальном использовании. В публикациях от 2012-го говорится, что фенацетин изъят из педиатрической практики, однако в стандартах приказа Минздрава «Об утверждении документов по вопросам изготовления лекарственных средств в условиях аптек» от 1 июля 2015 года №398 рассматриваются потери фенацетина во время растирания в ступке, его растворимость и другие физические свойства – то есть применение фенацетина в «экстемпоралке» все же допускалось.

Фигурирует он и в учебных пособиях («Алгоритмы диагностически лечебных навыков и умений по внутренним болезням для врача общей (семейной) практики», 2017 год!), правда, как средство, которое может повлечь повреждение почек, но все же не как тот, что изъят из обращения. Очень бегло о фенацетине упоминается в учебных материалах для студентов от 2022 года

Но самое интересное, что это средство до сих пор содержится в таком документе, как «Ориентировочный перечень минимального обязательного медицинского оснащения пункта (отделения) неотложной медицинской помощи для взрослого и детского населения» — правда, в составе комплексного средства.