Таргетные препараты для лечения рака: стоит ли надеяться на антитела против TIGIT?

Один из таких белков, имеющих перспективу стать «вторым PD-(L)» – это TIGIT (T cell Immunoglobulin and ITIM domain), иммунный рецептор, презентирующийся на поверхности определенных T-клетках и натуральных киллерах (NK).

Сегодня можно говорить уже о целом классе моноклональных антител против TIGIT, многие из которых практически готовы к «клинике». Хотя есть нюансы.

Таргетные препараты для лечения рака: неоднозначный тираголумаб

Биофармацевтическая отрасль с напряжением ожидала данных исследования Skyscraper-01 по оценке инновационного антитела тираголумаб, который проводила Roche – и, в конце концов, как спонсоры, так и их потенциальные конкуренты, оказались разочарованы первыми данными по раку легких. Впрочем, это клинисследование продолжается, и у проекта есть шансы «выстрелить». К тому же в этом году ожидаются результаты двух других исследований 3 фазы по тираголумабу, при раке пищевода и шейки матки.

За тираголумабом пристально следят производители лекарств, инвесторы и аналитики с рынка – он представляет самую прорывную группу таргетных онкопрепаратов, антител к рецептору TIGIT: считаются что эти лекарства значительно расширят возможности иммунотерапии рака. Тираголумаб – наиболее развитый из них: в то время как другие антитела к TIGIT «зависли» на второй или даже первой стадии развития, Roche спешит освоить новый рынок.

Успех тираголумаба должен был оттенить провалы нескольких высококлассных комбинаций препаратов иммунотерапии, случившихся в последние годы. Как считают эксперты, эти неудачи часто объясняются тем, что производители лекарств «агрессивно занимались разработкой с минимальными данными, собиравшимися на ранней стадии».

Впрочем, в таком нельзя упрекнуть Roche, которая, применив «традиционный подход», сняла с кандидата все риски – досконально провела необходимые испытания и зафиксировала положительные результаты в плацебо-контролируемом исследовании 2 фазы.

Эти результаты в сочетании с обнадеживающими выводами конкурирующей программы от Merck & Co. показывали антитела, направленные на TIGIT, в более выгодном свете. Но явно не блестящие результаты тираголумаба ставит под сомнение потенциал столь многообещающих группы препаратов.

Успехи других инновационных таргетных препаратов для лечения рака: TIGIT все еще в тренде

Недавно антитела, нацеленные на TIGIT, приобрели и другие фармгиганты, например, GlaxoSmithKline, Bristol Myers и Gilead, которые сейчас проверяют их в испытаниях с участием людей. Больше всего клинисследований проводится по немелкоклеточному раку легких (НМРЛ).

Так что на биофармацевтический арене еще полно игроков, которые верят в будущее этого класса таргетных онкопрепаратов. Например, недавно своим инвесторам подкинула немного информации для оптимистичных размышлений Arcus Biosciences, которая сотрудничает по TIGIT-проекту с Gilead.

Хотя подробностей по успехам клинисследований Arc-7, по-прежнему мало, наиболее важно то, что уже проведен третий промежуточный анализ, и набор данных, похоже, улучшается.

Это послужит хорошим знаком для инвесторов, которые теперь будут ждать фактических данных от Arc-7 во второй половине года. Заявления Arcus по трем анализам Arc-7 нельзя назвать прозрачными, но, тем не менее, они установили для домваналимаба четкие ориентиры, которым компания должна будет соответствовать.

Некоторых может насторожить тот факт, что Arcus Biosciences не проводила открытых веб-трансляций для инвесторов с ноября прошлого года. Этот период совпал с лицензированием экспериментального моноклоанльного антитела против TIGIT Gilead и, по-видимому, с введением жесткого контроля за раскрытием данных. Вообще, все испытания по этим препаратам проводятся едва ли не в обстановке строгой секретности.

«Секретные» данные разработок таргетных препаратов для лечения рака

К сожалению, много тайн окружает не только домваналимаб, но и другие блокаторы TIGIT, тот же тираголумаб или вибостолимаб от Merck & C. Изначально (и традиционно) эти кандидаты проверяются в комплексной терапии, как «добавка» к ингибиторам контрольных точек.

Arc-7 тестирует домваналимаб в сочетании с антителом против PD-1 зимберелимабом (Arcus Biosciences) в качестве терапии первой линии НМРЛ у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥50%.

1.    При первом промежуточном анализе в июне прошлого года показатель частоты объективного ответа был назван «обнадеживающим».

2.    При повторном анализе (который, собственно, и привлек внимание Gilead), комбинация была «дифференцирована» с монотерапией зимберелимабом, которая, что важно, была описана как обладающая «активностью, аналогичной другим препаратам иммунонтерапии рака класса ингибиторов контрольных точек.

3.    На днях стало известно, что в третьем анализе показатель частоты объективного ответа дуо зимберелимаб + домваналимаб увеличился и еще больше отделился от монотерапии зимберелимабом.

Продолжительность ответа, которая измерялась впервые, также была выше по сравнению с зимберелимабом, который по-прежнему демонстрировал активность, соответствующую антителам против PD-1, продающимся на рынке. И это позволило установить для антител к TIGIT своего рода эталон.

Ориентиры: превзойдут ли новейшие таргетные препараты для лечения рака ингибиторы контрольных точек PD-(L) 1?

Знаменитый онкопрепарат Keytruda, используемый в качестве монотерапии при НМРЛ первой линии, показал в исследованиях Keynote-042 и Keynote-024 частоту объективного ответа 40-45% при экспрессии PD-L1 ≥50%. Таким образом, для того, для комбинации с домваналимабом этот показатель должен быть значительно выше 50%, возможно, даже около 60%.

Отдельный вопрос, будет ли проект Arcus Biosciences конкурентоспособен по отношению к другим блокаторам TIGIT. Например, исследование 2 фазы Cityscape показало, что тираголумаб в комбинации с Tecentriq обеспечил частоту объективного ответа 66% у этой группы пациентов. следовательно, препарат Roche намного ближе к тому, чтобы стать эталоном.

Примечательно, что на малоизвестной презентации Всемирной конференции по легочным заболеваниям 2020 года было показано, что медиана выживаемости без прогрессирования для тираголумаба + Tecentriq составляла около 10 месяцев – независимо от того, был ли у пациентов низкий или высокий уровень белка TIGIT.

Нет четкой взаимосвязи между экспрессией Tigit и выживаемостью без признаков прогрессирования заболевания

Что касается третьего блокатора на поздней стадии развития, его исследование началось более года назад, но по нему не обнаружено абсолютно никаких данных.