Метформин: все ли мы о нем знаем?

О главных свойствах метформина, не ограничивающихся снижением уровня глюкозы в крови, The Pharma Media рассказывает доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и клинической фармации НМУ имени А.А. Богомольца Николай ХАЙТОВИЧ.

Старый друг лучше новых двоих?

Метформин – лекарственное средство с довольно длинной историей

– Несмотря на солидный возраст, похоже, метформин еще долго будет служить людям. 60 лет назад, в 1972 году, он впервые был одобрен для использования в Канаде, а в Великобритании этот препарат применяли еще с 1958 года. Но в международные рекомендации по профилактике и лечению сахарного диабета типа 2 (СД2Т) его начали включать только с 2005 года – сначала Международная диабетическая федерация (IDF), а затем американская и европейская ассоциации диабетологов (ADA и EASD).

Метформин же и сегодня остается препаратом первой линии терапии СД2Т и ряда метаболических заболеваний, даже несмотря на революционные открытия в фармакотерапии диабета и его осложнений, которые произошли в последние десятилетия. Следовательно, при постановке диагноза «сахарный диабет типа 2» (и даже при предиабете, о котором обязательно вспомним чуть позже) актуальными остаются три рекомендации:

• модификация образа жизни;
• диета;
• метформин.

Поэтому, учитывая доказанную сегодня эффективность препарата (причем во всех возрастных группах), его относительную безопасность и приемлемую цену, можно с высокой вероятностью предсказывать ему долголетие. А учитывая, что пандемию сахарного диабета остановить пока не удается – в мире уже сегодня сахарным диабетом болеют более 463 млн человек (по данным международных организаций по состоянию на 2019 год). И прогнозы ученых неутешительны – к 2030 году распространенность СД2Т в мире возрастет почти до 600 млн случаев.

В Украине, по самым скромным (то есть официальным) подсчетам, этим недугом поражен каждый 30-й гражданин. Так что относительно дешевый и безопасный препарат для снижения уровня глюкозы в крови не теряет актуальности.

Как работает метформин

Каков механизм действия и особенности фармакокинетики метформина?

– Метформин (N-диметил-бигуанид) снижает уровень глюкозы в крови как натощак, так и после еды благодаря трем основным механизмам:

• уменьшению образования глюкозы в печени путем торможения глюконеогенеза и гликогенолиза;
• повышению чувствительности периферических тканей к инсулину, что улучшает захват ими глюкозы и ее утилизацию;
• уменьшению абсорбции глюкозы в кишечнике.

Кроме того, метформин

• снижает концентрацию общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов;
• не влияет на массу тела пациентов или снижает ее.

После приема внутрь биодоступность метформина составляет 50-60%.

Период полувыведения составляет примерно 6,5 часа. Около 20-30% лекарственного средства выводится в неизмененном виде с стулом.

Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в неизмененном виде выводится с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

Метформин – субстрат транспортеров органических катионов – OCT1 и OCT2. OCT1 двунаправленно опосредует транспорт метформина через плазматическую мембрану, обеспечивая секрецию и всасывание в тонкой кишке, реабсорбцию в почках. Между тем OCT2 играет немаловажную роль в элиминации метформина почками.

Метформин: применение при других состояниях

Метформин назначают только при сахарном диабете или применяют его для лечения предиабета и других заболеваний?

– Это препарат первой линии лечения сахарного диабета типа 2 у детей старше 10 лет и взрослых, который назначают как в монотерапии, так и в комбинации с другими противодиабетическими средствами.

Вне назначения – off-label – метформин используют для лечения синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), инсулинорезистентности, бесплодия у женщин, гестационного диабета, предиабета и т.д.

Хотя предиабет не является болезнью. Это состояние, при котором наблюдают нарушения углеводного обмена, а значит, и высокий риск развития диабета.

В США у 88 миллионов населения обнаружен предиабет. Приблизительно 70% из них заболевают ЦД2Т без медицинского вмешательства. В то же время, доказано, что изменение образа жизни (адекватная физическая активность, нормализация массы тела, соблюдение здоровой диеты, отказ от вредных привычек и т.п.) может снизить эти риски почти на 60%, и еще на 31% – употребление метформина.

Кроме того, нарушение углеводного обмена приводит к микро- и макрососудистым осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы, органов зрения и т.д. Еще до манифестации диабета, по данным исследователей, у 20% таких пациентов уже развились те или иные осложнения. Поэтому пациентам с предиабетом с показателем А1с (HbA1c) 6% врачи обычно назначают метформин. В настоящее время это единственный препарат, который входит в международные рекомендации по лечению предиабета.

СПКЯ – это гормональное расстройство, которым страдают женщины фертильного возраста. Он проявляется нерегулярным менструальным циклом, андрогенией (избытком мужского гормона) и образованием множественных кист на яичниках, поэтому они не выпускают яйцеклетки, поэтому без медицинского вмешательства женщине сложно забеременеть.

Сегодня ученые считают, что причинами СПКЯ являются ожирение и резистентность к инсулину.

Поэтому, кроме гормонотерапии, рекомендаций по нормализации массы тела и обеспечения адекватной физической активности врачи часто назначают женщинам с СПКЯ метформин. Это способствует улучшению инсулинорезистентности и снижает риск развития СД2Т, а также помогает достичь гормонального баланса и урегулировать менструацию и овуляцию.

Побочные эффекты метформина

Но этот препарат имеет и побочные эффекты. Какие случаются чаще всего?

– Лечение метформином у 20-30% пациентов сопровождается желудочно-кишечными побочными эффектами: тошнотой, рвотой, диареей, вздутием живота и болью в животе.

Тяжелые желудочно-кишечные симптомы возникают у около 5% пациентов.

Применение метформина связывают с дефицитом витамина В12. Нужно ли добавлять этот витамин, когда, в какой дозировке?

– Длительное употребление метформина ассоциируется с дефицитом витамина В12 и развитием анемии примерно в 22% случаев. Это связывают с дозозависимым ухудшением всасывания этого витамина, но вероятной корреляции между длительностью применения метформина и проявленими дефицита витамина В12 в сыворотке крови не обнаружено.

Гиповитаминоз B12 обуславливает развитие периферической полинейропатии и астении. Пациенты также жалуются на потерю памяти, быструю утомляемость. Все это существенно усложняет и без того тяжелое течение СД2Т.

Способы применения метформина и взаимодействие с другими лекарствами

Какие способы употребления метформина?

– Препарат выпускают в виде таблеток с немедленным или замедленным высвобождением, а также в форме таблеток в комбинации с другими пероральными сахароснижающими лекарственными средствами (глибенкламидом, гликлазидом, пиоглитазоном, ситаглиптином, дапаглифлозином и т.п.).

В других странах мира производят жидкую форму метформина, но в Украине, насколько мне известно, пока такую не регистрировали.

Частоту/кратность, дозировку и режим приема метформина определяет врач в каждом конкретном случае индивидуально.

Как метформин сочетается с другими препаратами, есть ли критические несовместимости?

– Снижение активности OCT1 является важной детерминантой непереносимости метформина. Чаще такие изменения наблюдают у женщин и пожилых людей.

С вариабельностью ответа на метформин ассоциируется генетический полиморфизм OCT1.

Важно учитывать также следующее:

• ингибиторы OCT1 (верапамил и т.п.) снижают эффективность метформина;
• ингибиторы OCT2 (циметидин, долутегравир, триметоприм, изовуконазол) могут уменьшить выведение метформина с мочой, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови;
• индукторы OCT1 (рифампицин и т.п.) способны увеличить желудочно-кишечное всасывание и эффективность метформина;
• одновременное применение метформина и йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ или нестероидных противовоспалительных средств, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II и диуретиков, особенно петлевых, ассоциируется с повышенным риском лактат-ацидоза, острой алкогольной интоксикации, почечной недостаточности.

• При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно усиление его гипогликемического действия;
• хлорпромазин уменьшает высвобождение инсулина;
• глюкокортикоиды снижают толерантность к глюкозе, повышают гликемию, иногда вызывая кетоз;
• инъекции бета-2-симпатомиметики повышают гликемию вследствие стимуляции бета-2-рецепторов;
• одновременное применение с даназолом может вызвать гипергликемическую кому.

Следовательно, во всех этих случаях важно контролировать гликемию. При необходимости больному может быть назначен инсулин.