- Категорія
- Ліки
Нестероїдні антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів: чи достатньо переваг?
- Дата публікації
- Кількість переглядів
-
1587
Шеф-редактор thePharmaMedia
Антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (антагоністи рецепторів альдостерону) втручаються в роботу ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) та забезпечують позитивні результати при поширених хронічних захворюваннях, опосередкованих РААС.
Сучасні клінічні посібники рекомендують призначати антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (АМКР) при резистентній гіпертонії для зниження альбумінурії та забезпечення кардіоваскулярних переваг.
Цей клас препаратів також рекомендується для запобігання смертності та несприятливим кардіоваскулярним результатам при серцевій недостатності зі зниженою фракцією викиду і останнім часом при серцевій недостатності з помірно зниженою, нормалізованою (HFimpEF) або збереженою фракцією викиду.
Потреба в досконалості
Донедавна на Заході єдиними доступними антагоністами рецепторів альдостерону були спіронолактон та еплеренон.
| Спіронолактон | Еплеренон | Фінеренон | |
| Класифікація | Стероїдний | Стероїдний | Нестероїдний |
| Розподіл у тканинах | нирки > серце | нирки > серце | нирки = серце |
| Мінімальна рШКФ | 30 мл/хв/1,73 м2 | 30 мл/хв/1,73 м2 | 25 мл/хв/1,73 м2 |
| Стандартна доза при кардіоваскулярних та ниркових захворюваннях | 12,5-50 мг на добу | 25-50 мг на добу | 10-20 мг на добу |
| Лікарські взаємодії | Адитивна гіперкаліємія | Адитивна гіперкаліємія, CYP3A4 | Адитивна гіперкаліємія, CYP3A4 |
| Антигіпертензивний ефект | ++ | ++ | 0/+* |
| Ризик гіперкаліємії** | +++ | ++ | ++ |
| Ризик гінекомастії | +++ | + | 0 |
| CYP = цитохром Р450; рШКФ = розрахункова швидкість клубочкової фільтрації. |
| *Зниження АТ при застосуванні фінеренону до ~3 mm Hg порівняно з плацебо, тоді як інші АМКР мають більший АТ-знижувальний ефект (Argwal R^ et al.Eur Heart J.2022; doi:10.1093/eurheartj/ehab777). |
| **Гіперкаліємія зменшилася при застосуванні фінеренону порівняно зі спіронолактоном в ARTS дослідженні (Pitt B, et al.Eur Heart J.2013; doi:10.1093/eurheartj/eht187). |
| Хоча в дослідженні ARTS-HF частота гіперкаліємії була порівняна між еплереном і фінереноном, постулюється, що її ризик нижчий при застосуванні нестероїдних АМКР через коротший період напіввиведення та менший розподіл у нирках порівняно зі стероїдними АМКР. (Filippatos G, et al. Eur Heart J.2016; doi: 10.1093/eurheartj/ehw132). |
Найпоширеніший і доступний, спіронолактон, з погляду безпеки не можна назвати вдалим. Здійснювана ним позатаргетна блокада численних рецепторів стероїдних гормонів, призводить до серйозних небажаних явищ; його використання повʼязане з ризиком розвитку гіперкаліємії.
Епоха нестероїдних антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів
Ситуація змінилася у 2021 році: на ринку зʼявився фінеренон – новий селективний нестероїдний АМКР від Bayer, затверджений при ХХН у пацієнтів із діабетом 2 типу.
Kerendia (фінеренон) — нестероїдний селективний антагоніст мінералокортикоїдних рецепторів, який має принципово новий механізм дії, якщо порівнювати його з інгібіторами натрій-залежного переносника глюкози 2 типу (SGLT2) — іншою (і теж новою) категорією препаратів, що призначаються для лікування діабету.
Фінеренон має високу селективність до мінералокортикоїдних рецепторів і низьку спорідненість до нетаргетних рецепторів. На відміну від стероїдних АМКР, фінеренон не зачіпає глюкокортикоїдні, андрогенові, прогестеронові та естрогенові рецептори, тобто він позбавлений їх побічних ефектів на зразок гінекомастії чи зниження лібідо.
Примітно, що фінеренон має лише легкий ефект зниження АТ порівняно з іншими АМКР. Механізм цієї відмінності невідомий, причому було виявлено, що есаксеренон, ще один нестероїдний АМКР, розроблений Daiichi Sankyo та схвалений у Японії, значно відновлює систолічний АТ (10 мм рт. ст.) порівняно з плацебо. Невідповідність між впливом на АТ серед нестероїдних МРТ нині не пояснюється.
Ключові випробування: висновки
Було опубліковано два рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих КД фази 3.
Перше, Fidelio-DKD, за участю 5674 пацієнтів з діабетичною нефропатією, що характеризується високою персистуючою альбумінурією і попередньою терапією інгібіторами АПФ або БРА. Через 2,6 року спостереження фінеренон (20 мг на день)
- сповільнив прогресування хронічної хвороби нирок,
- відтермінував час до настання першого випадку ниркової недостатності,
- або смерті через відмову нирок.
Зменшення ймовірності зазначеного композитного ризику становило 18% порівняно з плацебо.
У дослідженні Figaro-DKD фінеренон (20 мг на день) оцінювався в групі пацієнтів з діабетичною нефропатією з менш тяжкою ХХН, ніж у Fidelio-DKD. Протягом медіани спостереження у 3,4 роки фінеренон зменшував ризик смерті через ССЗ, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт та госпіталізацію через серцеву недостатність на 13% порівняно з плацебо.
Що стосується безпеки, результати були однаковими між групами, за винятком вищої частоти припинення прийому лікарського засобу через гіперкаліємію у пацієнтів, які отримували фінеренон порівняно з плацебо (1,7% проти 0,6%). Також фінеренон продемонстрував невелике зниження середнього систолічного артеріального тиску (–3,2 мм рт. ст.) за 4 місяці.
Ключові висновки цих досліджень:
- Загалом, фінеренон продемонстрував користь для ниркових та кардіоваскулярних наслідків порівняно з плацебо серед пацієнтів з діабетичною хворобою нирок без симптоматичної серцевої недостатності зі зниженою фракцією викиду при додаванні до інгібіторів АПФ\БРА.
- Важливо проводити регулярний моніторинг рівня калію, хоча з фінереноном ризик гіперкаліємії може бути нижчим порівняно зі стероїдними АМКР.
- Фінеренон може не мати клінічно значущого ефекту у вигляді зниження артеріального тиску.
Отже, згідно з керівництвом Американської діабетичної асоціації (ADA) від 2022 року, яке засноване на результатах цих досліджень, фінеренон рекомендується застосовувати у
- пацієнтів з діабетичною хворобою нирок (ДХН) з високим ризиком серцево-судинних подій або прогресування ХХН,
- або пацієнтів, які не можуть використовувати гліфлозини – інгібітори SGLT2.
Гліфлозини поки що виглядають більш «визнаним» варіантом зниження ниркових і кардіоваскулярних ризиків у пацієнтів з діабетом. Як було показано в низці КД, ці відносно нові ліки приносять подвійну користь при поєднаній діабетичній хворобі та серцево-судинному захворюванні.