Таргетні препарати для лікування раку: чи варто сподіватися на антитіла до TIGIT?

Один з таких білків, що мають перспективу стати ʼдругим PD-(L)ʼ — це TIGIT (T cell Immunoglobulin and ITIM domain), імунний рецептор, що презентується на поверхні певних T-клітин і натуральних кілерах (NK).

Сьогодні можна говорити вже про цілий клас моноклональних антитіл проти TIGIT, багато з яких практично готові до «клініки». Проте тут є нюанси.

Таргетні препарати для лікування раку: неоднозначний тираголумаб

Біофармацевтична галузь з нетерпіння очікувала результатів дослідження Skyscraper-01 з оцінки інноваційного антитіла тираголумаб, який проводила Roche – і, зрештою, як спонсори, так і їх потенційні конкуренти, були розчаровані першими даними з раку легенів. Втім, це клінічне дослідження продовжується, й у проекту є шанси «вистрілити». До того ж вже цього року очікуються результати двох інших досліджень 3 фази по тираголумабу — при пухлинах стравоходу та шийки матки.

За тираголумабом уважно стежать виробники ліків, інвестори та аналітики з ринку – він репрезентує найбільш проривну на сьогодні групу таргетних онкопрепаратів, антитіл до рецептора TIGIT: вважається, що ці ліки значно розширять можливості імунотерапії раку. Тираголумаб — перший і найбільш розвинений з них: у той час коли інші антитіла до TIGIT ʼзавислиʼ на другій або навіть першій стадії розвитку, Roche поспішає освоїти новий ринок.

Успіх тираголумабу був повинен відтінити провали кількох висококласних комбінацій препаратів імунотерапії раку, котрі трапилися з ними останніми роками. Як вважають експерти, такі невдачі часто пояснюються нетерплячістю фармкомпаній — мовляв, виробники ліків ʼагресивно займалися розробкою з мінімальними даними, що збиралися на ранній стадіїʼ.

Втім, дорікнути Roche гарячковістю тут не можна: застосувавши «традиційний підхід», компанія зняла з кандидата всі ризики – досконально провела необхідні випробування та зафіксувала позитивні результати у плацебо-контрольованому дослідженні 2 фази. Його результати у поєднанні з обнадійливими висновками конкуруючої програми від Merck & Co. демонстрували антитіла, спрямовані на TIGIT, у більш вигідному світлі. Проте явно не блискучі результати тираголумабу ставлять під сумнів потенціал багатообіцяючої групи препаратів.

Успіхи інших інноваційних таргетних препаратів для лікування раку: блокатори TIGIT все ще у тренді

Нещодавно експериментальні антитіла до TIGIT придбали й інші фармгіганти, наприклад GlaxoSmithKline, Bristol Myers та Gilead, які зараз перевіряють їх у випробуваннях за участю людей. Найбільше клінічніх досліджень у цій галузі проводиться при недрібноклітинному раку легень (НДРЛ).

Отже, на біофармацевтичній арені ще повно гравців, які вірять у майбутнє цього класу таргетних онкопрепаратів. Наприклад, нещодавно своїм інвесторам підкинула небагато інформації для оптимістичних роздумів Arcus Biosciences, яка співпрацює по TIGIT-проекту із Gilead.

Хоча подробиць щодо успіхів клінічних досліджень Arc-7, як і раніше, замало, найважливіше те, що вже проведено третій проміжний аналіз — і набір даних, схоже, з кожним разом покращується.

Це стане добрим знаком для інвесторів, які тепер чекатимуть фактичних даних від Arc-7 у другій половині року. Доповіді Arcus Biosciences по трьох аналізах Arc-7 не можна назвати прозорими, проте вони так чи інакше встановили для домваналімабу чіткі орієнтири, яким препарат і компанія повинні будуть слідувати.

Декого може насторожити той факт, що Arcus Biosciences не проводила відкритих веб-трансляцій для інвесторів з листопада минулого року. Цей період співпав із ліцензуванням експериментального моноклоанльного антитіла проти TIGIT Gilead і, мабуть, із запровадженням жорсткого контролю за розкриттям даних. Взагалі, всі випробування з цих препаратів проводяться чи не за обставин надсекретності.

«Секретні» дані розробок таргетних препаратів для лікування раку

На жаль, багато таємниць оточує не тільки домваналімаб, а й інші блокатори TIGIT, той же тираголумаб або вібостолімаб від Merck & C. Спочатку (і традиційно) ці кандидати перевіряються у комплексній терапії як «добавка» до інгібіторів контрольних точок.

Arc-7 перевіряє домваналімаб у поєднанні з антитілом проти PD-1 зимберелімабом (Arcus Biosciences) як терапія першої лінії НДРЛ у пацієнтів з експресією PD-L1 ≥50%.

1. При першому проміжному аналізі у червні минулого року показник частоти обʼєктивної відповіді було названо «обнадійливим».
2. При повторному аналізі (який, власне, і привернув увагу Gilead), комбінація була «диференційована» з монотерапією зимберелімабом, яка, що важливо, була описана як «активність, аналогічна іншим препаратам імунонтерапії раку класу інгібіторів контрольних точок.
3. Днями стало відомо, що у третьому аналізі показник частоти обʼєктивної відповіді дуо зимберелімаб + домваналімаб збільшився та ще більше відокремився від монотерапії зимберелімабом.

Тривалість відповіді, яка вимірювалася вперше, також була вищою у порівнянні з зимберелімабом, який, як і раніше, демонстрував активність, що відповідає антитілам проти PD-1, що продаються на ринку. І це дозволило встановити для антитіл TIGIT свого роду зразок.

Орієнтири: чи перевершать нові таргетні препарати для лікування раку інгібітори контрольних точок PD-(L) 1?

Знаменитий онкопрепарат Keytruda, що використовується як монотерапія при НМРЛ першої лінії, показав у дослідженнях Keynote-042 і Keynote-024 частоту обʼєктивної відповіді 40-45% при експресії PD-L1 ≥50%. Таким чином, для того, для комбінації з домваналімабом цей показник має бути значно вищим за 50%, можливо, навіть близько 60%.

Окреме питання, чи буде проект Arcus Biosciences конкурентоспроможним стосовно інших блокаторів TIGIT. Наприклад, дослідження 2 фази Cityscape показало, що тираголумаб у комбінації з Tecentriq забезпечив частоту обʼєктивної відповіді 66% цієї групи пацієнтів. отже, препарат Roche набагато ближчий до того, щоб стати еталоном.

Примітно, що на маловідомій презентації Всесвітньої конференції з легеневих захворювань 2020 було показано, що медіана виживання без прогресування для тираголумабу + Tecentriq становила близько 10 місяців – незалежно від того, чи був у пацієнтів низький або високий рівень білка TIGIT.

Немає чіткого взаємозвʼязку між експресією TIGIT і виживанням без ознак прогресування захворювання

Що стосується третього блокатора TIGIT, який перебуває на пізній стадії розвитку, його випробування почалося вже понад рік тому, але по ньому не публікується абсолютно жодних даних.