Інтраназальні вакцини проти COVID-19 – майбутнє, що настає вже сьогодні

Незважаючи на великий потенціал «назального» підходу в блокуванні передачі SARS-CoV-2 за допомогою щеплення, поки що розробляють невелику кількість експериментальних вакцин проти COVID-19 у вигляді інтраназальних спреїв.

Згідно з останніми даними з-поміж майже сотні експериментальних вакцин проти COVID-19 лише сім розробляються для інтраназального введення и проходять зараз клінічні дослідження (1-2 фаз). Природно, на цьому етапі поки важко визначити всі переваги цієї технології так само, як і потенційні ризики, які стануть на заваді виходу таких кандидатів на ринок.

Переваги інтраназальної вакцини проти COVID-19

Науковий світ поки що обговорює потенційні переваги та недоліки інтраназальної вакцини проти COVID-19.

Мабуть, найочевидніша перевага такого щеплення – доставка без голки, що, наприклад, допоможе схилити до імунізації людей, які бояться інʼєкцій.

Крім цього, такі препарати може використовувати людина без медичної освіти і відповідних навичок. Адже не всі вміють робити внутрішньом’язові ін’єкції! В ідеалі, за дозволом регулятора будь-хто зможе робити щеплення таким препаратом в домашніх умовах самостійно.

Ще одна – і в контексті ковіду, напевно, одна з основних – перевага полягає в тому, що цей спосіб доставки дасть змогу направити вакцину в те місце, де інфікування коронавірусом найбільш ймовірне. На думку вчених, певні аспекти імунної відповіді виникають локально, і наявність імунітету в носоглотці має краще захищати від респіраторної інфекції, якою, власне, і є COVID-19.

По-перше, інтраназальні вакцини можуть виробляти антитіла і залучати до противірусної відповіді інші компоненти імунної системи безпосередньо на слизовій оболонці носа и верхніх дихальних шляхів, формуючи таким чином першу лінію захисту від інфекції. Простіше кажучи, такі щеплення допоможуть зупинити вірус до того, як він отримає можливість реплікуватися.

Але навіть якщо інфекція і почнеться, місцева реакція «відреагує» на це швидше, ніж системна, що знизить ймовірність реплікації, поширення і передачі SARS-CoV-2 іншим людям.

Основні недоліки інтраназальної вакцини проти COVID-19

Основний недолік інтраназальної вакцини від COVID-19 – у транспортуванні. Для того щоб така вакцина ефективно спрацювала, вона повинна проникнути через епітелій. Цього простіше домогтися за допомогою голки. Зараз у вакцинах для інтраназального введення використовують

• або «вектори» (живі ослаблені віруси), які інфікують епітелій, – такі інтраназальні щеплення схожі на традиційні живі атенуйовані вакцини;
• або білки чи їх субодиниці, які звʼязуються з рецепторами на епітеліальних клітинах;
• мРНК-вакцини, але їх перевіряли поки що тільки в експериментах на тваринних моделях.

Із семи інтраназальних вакцин проти SARS-CoV-2, які розробляють на теперішній час, у трьох використовують живий ослаблений вірус: один – вірус грипу, один – респіраторно-синцитіальний вірус, а третій – вірус SARS-CoV-2. Який саме вид інтраназальної вакцини краще впорається із завданням транспортування, покажуть клінічні дослідження і час.

Хоча вже зараз можна передбачити деякі проблеми. Наприклад, перший варіант: заразити респіраторні епітеліальні клітини і стимулювати бажану імунну відповідь. З цією метою використовують живі атенуйовані віруси – їх «виготовляють» із респіраторних патогенів, які зазвичай інфікують людей, тобто з ними може бути «знайомий», умовно кажучи, кожен другий. Оскільки ці «вектори» штучно ослаблені в лабораторії, вони не спричиняють захворювання у вакцинованої людини. Але люди, які до вакцинації вже піддавалися впливу таких «векторних» вірусів, встигли синтезувати проти них нейтралізуючі антитіла, які запобігають зараженню. Ці нейтралізуючі антитіла також можуть знижувати ефективність ковідної вакцини або зовсім зводити її дію нанівець.

Ця проблема характерна не тільки для щеплень проти SARS-CoV-2 – вона також перешкоджає спробам профілактики грипу, тяжкого гострого респіраторного синдрому, респіраторно-синцитіальної вірусної інфекції та захворювань, спричинених іншими вірусами.

Інтраназальні вакцини проти COVID-19 на основі мРНК

Велику зацікавленість викликають інтраназальні вакцини з матричної РНК (мРНК). Але цих кандидатів поки що не перевіряли в дослідженнях за участю людей. Їх вводили гризунам інтраназально й отримували достатню імунну відповідь, тож теоретично їх можна вже перевірити на людях, але поки що повідомлень про це немає. Також передбачається, що мРНК-кандидатам теж може знадобитися альтернативний склад для ефективного проходження через епітелій у слизовій оболонці носа людини.

Вирішальне значення для стабільності мРНК вакцини має ліпідний склад. Таким чином, майбутній успіх інтраназальних мРНК-вакцин, ймовірно, також залежатиме від успішної розробки ліпідних наночастинок, націлених на відповідні типи клітин у носових проходах. На відміну від вірусів і вірусних векторів, ліпідні наночастинки не мають білків на своїй поверхні, а отже, не повинні нейтралізуватися антитілами.

Інтраназальні вакцини проти COVID-19: потенційні протипоказання і обмеження

Дослідники акцентують увагу на тому, що будь-які інтраназальні вакцини призначені для впливу на слизову оболонку носа і не повинні проникати глибоко в нижні респіраторні шляхи та потрапляти в легені.

«З огляду на те, що доставка вакцини в нижні дихальні шляхи може безпосередньо спричиняти запалення або загострювати такі стани, як астма або хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), інтраназальні вакцини зазвичай вводять людям так, щоб запобігти доставці антигену в легені», – повідомляють американські експерти Трой Рендалл і Френсіс Лунд, які недавно проводили огляд таких щеплень.

Втім і ці автори згодні з тим, що навіть з деякими обмеженнями вакцини «для слизових оболонок» зможуть запропонувати органам з охорони здоров’я кращу стратегію для боротьби з майбутніми пандеміями, адже «ідеальна вакцина безпечна, стабільна за кімнатної температури, добре працює в усіх демографічних групах і її можна вводити самостійно».

Родом з 1960-х

Така терпимість не видається дивною, тому що насправді ідея створення інтраназальної вакцини для захисту від респіраторних вірусів не нова – як і гіпотеза про те, що такі щеплення краще захищають від респіраторних інфекцій. Наприклад, ще в 1960-х роках у Сполучених Штатах розробляли живу атенуйовану вакцину проти грипу (LAIV), яку згодом схвалило Управління із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA).

У дітей назальна вакцинація LAIV зазвичай перевершує внутрішньом’язову вакцинацію за ефективністю. Цей успіх, очевидно, відображає імунологічну наївність педіатричних пацієнтів: більшість із них не піддавалася впливу вірусу грипу. Вакцини LAIV також ефективні у дорослих, але не більше, ніж стандартні внутрішньом’язові щеплення проти сезонного грипу.

Щодо нинішньої ситуації, то інтраназальні вакцини проти COVID-19 перевіряють у Гонконзі, Великій Британії, Індії та навіть на Кубі.

«Запах вакцини»: трохи імунології наостанок

Імунологам давно відомо, що назальна імунізація стимулює вироблення імуноглобуліну A (IgA) як у сироватці крові, так і в респіраторних рідинах, тоді як внутрішньом’язові вакцини стимулюють передусім синтез IgG.

IgA особливо важливий у верхніх дихальних шляхах, де він активно транспортується через епітелій у конфігурації, яка дає йому змогу ефективніше нейтралізувати віруси, у тому числі такі, як SARS-CoV-2.

Щодо IgG, то він проникає в нижню частину легені та захищає за допомогою пасивної транссудації через тонкий альвеолярний епітелій. IgG також виявляють у верхніх дихальних шляхах і носових проходах, оскільки ймовірно переноситься з нижніх відділів легень за допомогою механізму, відомого як мукоциліарний ескалатор.

Однак дієвий захист верхньої частини респіраторного тракту за допомогою IgG можливий тільки за умови досягнення високих концентрацій цього імуноглобуліну в сироватці крові.

Отже, знижувати вірусне навантаження легень і носових проходів здатні тільки ті внутрішньом’язові вакцини, які стимулюють високі титри сироваткового IgG.

Ще одним важливим компонентом противірусного імунітету є CD8 + Т-клітини, які безпосередньо вбивають інфіковані клітини організму хазяїна, тим самим знижуючи реплікацію вірусу. Деякі CD8+ Т-клітини еволюціонують у клітини імунологічної памʼяті, які самі по собі не запобігають інфекції, але готові до швидкої реактивації – вони першими реагують на інфекцію і сприяють швидкій елімінації вірусу. Вважають, що саме інтраназальні вакцини допомагають сформувати популяції таких імунних клітин у респіраторному тракті.

Таким чином, порівняно з внутрішньом’язовими вакцинами інтраназальні вакцини краще забезпечують два додаткові рівні імунного захисту, описані вище.