Болезнь Альцгеймера: пора попробовать… антибиотики?

Логично, что эти молекулы и служили основными мишенями биотехнологов, которые создавали лекарства против этого нейродегенеративного заболевания. По крайней мере, так обстояли дела последние десятилетия. Но после серии неудач с таргетированными на бета-маилоид препаратами ученые начали активнее искать другие подходы.

Хотя пока лечение антиамилоидными антителами продолжает применяться клиницистами, в том числе в тестовом режиме, у продромальных больных болезнью Альцгеймера и у людей с высоким риском развития этого заболевания, существует настоятельная потребность оказать терапевтическую поддержку пациентам с установленной болезнью Альцгеймера продвинутых стадий современные препараты и более устаревшие средства для симптоматического лечения, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы или антагонисты NMDA типа мемантина.

Теории в поддержку антибиотикотерапии

Вероятность инфекционной этиологии болезни Альцгеймера неоднократно обсуждалась в научной среде за последние три десятилетия. Постулировалось, что инфильтрация мозга патогенными микроорганизмами может выступать пусковым механизмом или, по крайней мере, фактором развития болезни Альцгеймера.

Разумеется, масштабные испытания противовирусных и/или антибактериальных препаратов могут решить эту дилемму. Некоторые противовирусные средства уже даже проверяются у пациентов с болезнью Альцгеймера в должным образом организованных исследованиях. Но, несмотря на то, что комбинированная антибиотикотерапия оказалась эффективной на животных моделях болезни Альцгеймера, антибактериальные препараты широко не исследуются у пациентов с этим диагнозом – это объясняется, прежде всего, низкой селективностью антибактериальных средств.

Итак, возникает вопрос: на какие бактерии нужно начинать охоту в порске средства против болезни Альцгеймера?

«Подозрительные» бактерии

В запуске болезни Альцгеймера в разное время подозревали ВИЧ, вирус гепатита С, Helicobacter pylori, актиномицеты, кишечную палочку, Staphylococcus aureus и даже грибы, такие как Malassezia globose, Malassezia restricta или даже пенициллины. Впрочем, в последнее время чаще всего обсуждается, что к этому процессу причастна тройка «вредителей»:

• вирусы простого герпеса, прежде всего типа 1 (HSV-1) – хотя до этого рассматривались все семь;
• Chlamydia pneumoniae
• и один из известных возбудителей периодонтита, Porphyromonas gingivalis.

Ученые подозревают, что эти патогены способны непосредственно пересекать ослабленный гематоэнцефалический барьер, достичь головного мозга и вызвать серьезные неврологические повреждения из-за механизма нейровоспаления.

Рассматривается и альтернативная гипотеза, согласно которой патогенные микроорганизмы попадают через ослабленный дисбиозом барьер слизистой кишечника в кровоток, а уже потом – пересекают гематоэнцефалический барьер, вызывая нейровоспаление в ЦНС с последующими последствиями. Еще одним транспортным путём для бактерий считается спинномозговая жидкость.

В поисках доказательств

На роли Porphyromonas gingivalis в патогенезе болезни Альцгеймера сконцентрировалась, например, американская биотехнологическая компания Cortexyme, нашедшая новые подтверждения того, что эта анаэробная бактерия – вполне вероятная причина заболевания указанной формы деменции. Биотехнологи Cortexyme исследовали более полусотни образцов ткани мозга людей с болезнью Альцгеймера, сравнивая их с тканью от здоровых людей.

Более чем у 90% образцов мозга людей с болезнью Альцгеймера выявлялись следы специфических токсинов Porphyromonas gingivalis, гингипаинов, а также скопления бета-амилоида. Наибольшая концентрация указанных соединений проявлялась в гиппокампе, участке мозга, который в значительной степени отвечает за память. В то же время, в образцах здоровой ткани гингипаинов практически не находили.

Исследователи пришли к выводу, что токсины Porphyromonas gingivalis разрушали синапсы, нарушали работу межклеточного транспорта и метаболизма нервных клеток. Эти изменения приводили к воспалению и затем нарушали функции головного мозга. В дальнейшем описанные процессы хронизировались, переходя в своеобразный порочный круг.

Используя полученные данные, Cortexyme разработала атузагинстат (COR388) – ингибитор бактериальной протеазы, нацеленный на токсины Porphyromonas gingivalis. Этот кандидат еще проверяется в исследованиях с участием пациентов с болезнью Альцгеймера, и, похоже, его развитие идет не очень удачно: компания сменила название Quince Therapeutics и занялась разработкой редких неврологических заболеваний – атузагинстата в ее портфеле разработок сейчас не числится.