Николай Головенко: Мы являемся свидетелями эры «фармагедона» полипрагмазии

Взаимодействие лекарства: на пользу или во вред?

Сейчас стремительно растет количество новых фармпрепаратов, как и число коморбидных больных. К чему это приводит?

Современные клинические рекомендации, а также сопутствующая патология у пациентов диктуют практикующему врачу необходимость применения нескольких лекарственных препаратов. С одной стороны, это должно повысить эффективность фармакотерапии, устранить сопутствующие заболевания и дополнительную симптоматику, ускорить достижение клинического эффекта. С другой стороны, при этом остаются открытыми вопросы безопасности комбинированной терапии, поскольку риск развития неблагоприятных лекарственных реакций зависит от количества и сочетания препаратов.

Одновременное применение двух и более ЛС изменяет фармакологическую активность каждого из них за счет взаимодействия препаратов (ВДП). С терапевтической точки зрения различают клинически целесообразную (полезную) ВДП и нецелесообразную (вредную). Первая усиливает терапевтические эффекты (за исключением чрезмерного действия лекарств) и/или нивелирует побочные реакции. В медицинской практике очень часто для лечения одного заболевания применяют комбинации препаратов с различными механизмами действия, что позволяет достичь должного лечебного эффекта при назначении невысоких доз отдельных ЛС и одновременно снизить риски развития нежелательных реакций. Такой подход широко применяется при лечении артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, бронхиальной астмы и т.д. Клинически нецелесообразная ВДП наоборот ослабляет основное терапевтическое воздействие (часто это воспринимается как неэффективность), влечет за собой неожиданные эффекты и/или увеличивает риск развития побочных эффектов, в том числе и серьезных. Нецелесообразная ВДП является непосредственной причиной развития от 16,6% до 59,1% неблагоприятных эффектов терапии.

Каждый пятый пациент под ударом полипрагмазии

Сегодня много говорят о полипрагмазии. Какое количество назначенных препаратов «определяет» этот термин?

Сразу отмечу, что в зарубежных медицинских источниках полипрагмазия и полифармация — тождественные понятия. Так вот этот термин определяет, что пациент планово и одновременно использует пять и более ЛС. Важно уточнение ВОЗ относительно термина «препарат» — он включает рецептурные, безрецептурные, традиционные и любые другие дополнительные лекарственные средства. По данным эпидемиологического анализа установлено, что полипрагмазия встречается в 20,5% случаев фармакотерапии пациентов старше 18 лет.

Наиболее распространена среди пожилых людей, имеющих несколько сопутствующих заболеваний: в возрасте 60-79 лет она возникает в 7,6-28,6% случаев, старше 80 лет — в 18,6-51,8%. Кроме того, сейчас увеличивается практика оказания специализированной медицинской помощи, и каждый специалист, назначая лекарственные средства, не всегда оценивает общий объем терапии. Постоянно увеличивается и количество препаратов, которые пациенты покупают в аптеках самостоятельно, что существенно повышает риски неблагоприятной ВДП. Установлено, что на фоне одновременного применения 2-3 препаратов ВДП возникает у 6% пациентов, 5 – у 50%, более 10 – практически у всех. Пациенты с нейропсихическими расстройствами, сердечно-сосудистой недостаточностью, острой почечной недостаточностью находятся в зоне риска ВДП. Существует и так называемое «каскадное назначение», под которым подразумевается использование новых препаратов для лечения побочных эффектов, возникших на фоне терапии основного заболевания. Другими словами, полипрагмазия расценивается как новое заболевание, приводящее к большему количеству препаратов для лечения новых симптомов.

По статистике, среди 32 млн человек, ежегодно госпитализирующихся в США, 1,5 млн попадают в стационар с последствиями применения лекарственных препаратов. По оценочным данным, 30 тыс. госпитализированных умирают от осложнений фармакотерапии. В США человек в возрасте 65 лет в среднем получает 10,7 новых и обновленных рецептов ежегодно. В Италии 40% лиц старше 70 лет ежедневно употребляют от 4 до 6 лекарственных препаратов, а 12% получают более 9 ЛС одновременно. Данные о ситуации в Украине отсутствуют, но и нет причин считать, что она другая.

Насколько знают эту проблему врачи?

Эти данные им хорошо известны и, по сути, стали классическими примерами. Особое место занимает так называемый серотониновый синдром. Эта жизненно опасная реакция возникает вследствие применения серотонинергических препаратов, вызывающих острую реакцию периферических и центральных постсинаптических рецепторов 5HT-1A и 5HT-2A. Одной из причин является взаимодействие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или серотонина-норадреналина с трамадолом, тразодоном, декстрометорфаном или лизенолидом. При увеличении дозы серотонинергических препаратов вероятность возникновения взаимодействия усиливается. Клиницисты также нередко обеспокоены риском серотонинового синдрома при назначении триптана для профилактики приступов мигрени у пациентов, принимающих серотонинергические препараты.

Самолечение – это непредсказуемый эффект взаимодействия лекарств

Пациенты убеждены, что употребление фитопрепаратов и БАДов – это отдельная история, которая не касается основной терапии. Как развенчать миф?

Популярность диетических добавок в последние десятилетия стала причиной увеличения выявления потенциально опасных взаимодействий между некоторыми средствами растительного происхождения и традиционными лекарствами.

Например, зверобой обыкновенный может вызвать следующие побочные эффекты: снижение концентрации циклоспорина в крови с последующим отторжением трансплантата; серотониновый синдром при одновременном приеме с ингибиторами обратного захвата серотонина; нежелательные беременности при использовании с оральными контрацептивами; снижение плазменной концентрации отдельных противовирусных препаратов и возможное повышение резистенции к этому лекарству, а также снижение эффективности некоторых противораковых препаратов (иринотекана, иматиниба). Гиперфорин, входящий в состав зверобоя, отвечает за эффекты взаимодействия. Это соединение стимулирует CYP3A4/CYP3A5 и, как следствие, ускоряет выведение упомянутых лекарств. Вот почему все врачи должны спрашивать у пациентов, принимают ли они растительные добавки. Полипрагмазия – это еще и финансовая нагрузка, поскольку увеличение количества препаратов требует больше средств, из-за чего пациенты не завершают курс лечения, произвольно изменяют номенклатуру препаратов, вследствие чего возникает обострение или хронизация заболевания.

Кто и как может тестировать взаимодействие препаратов?

Понятно, что тестирование в клинике всех комбинаций взаимодействия между новыми препаратами с уже известными, или наоборот, невозможно, поскольку этот процесс требует очень много времени и материальных затрат. Поэтому исследования in vitro стали важным инструментом изучения молекулярных механизмов ВДП с целью выбора соединения с безопасным или контролируемым профилем взаимодействия лекарственных средств. Также в будущем это поможет эффективной разработке и оптимизации ВДП в клинических исследованиях.

Рекомендации украинских специалистов отвечают международным стандартам

Недавно были обнародованы методические рекомендации по исследованию in vitro взаимодействия лекарственных средств, одним из авторов которых являетесь вы. Что подтолкнуло к разработке таких рекомендаций?

В течение длительного времени наш институт принимает участие в разработке и внедрении в медицинскую практику новаторских лекарственных средств. В соответствии с требованиями ГЭЦ МЗ Украины необходимо провести соответствующие исследования для того, чтобы препарат был зарегистрирован. Одно из требований – анализ ВДП в условиях политерапии и перечень изоформ цитохрома Р450, которые учавствуют в этом процессе. Ранее на эти пункты в Украине не обращали особого внимания, но после гармонизации регуляторной системы Украины с аналогичными структурами ЕС и США это стало обязательным требованием. Последним нашим новаторским препаратом является пропоксазепам – анальгетическое средство с полимодальным механизмом действия, которое тормозит острую и хроническую боль (на данный момент завершается вторая фаза его клинических исследований).

Учитывая тот факт, что анальгетики в медицинской практике назначаются в основном вместе с другими лекарственными средствами, направленными на лечение заболевания, которое вызывает боль, не исключена возможность их взаимодействия.

К сожалению, в Украине мы не нашли ученых, которые могли бы помочь нам в определении возможного взаимодействия нашего препарата с другими, поэтому мы обратились за помощью к зарубежным коллегам. На нашу просьбу откликнулось руководство Charles River Laboratories (США), предоставив исчерпывающую информацию о проведении таких исследований, некоторые из них американские специалисты выполнили вместе с нами.

Конечно, после ознакомления с научной литературой по этой проблеме, овладения методами проведения таких исследований, а также учитывая отсутствие в Украине необходимых исследований, мы решили разработать соответствующие методические рекомендации. Они уже одобрены на заседании научно-экспертного совета ГП «ГЭЦ МОЗ Украины», среди авторов – сотрудники ГЭЦ и мои коллеги по институту.

Прежде всего, в рекомендациях представлены теоретические подходы и экспериментальные методы, необходимые для оценки потенциала фармакокинетического взаимодействия между новыми лекарственными средствами и препаратами, которые уже есть на рынке. Потенциал ВДП обычно исследуют in vitro, а затем, в случае необходимости, определяют in vivo и используют для прогнозирования этих процессов на основе задействованных механизмов. Рекомендации разработаны на основе клинической значимости взаимодействий и возможности коррекции дозы или мониторинга лечения.

Соответствуют ли методические рекомендации международным рекомендациям?

Да. В последние 25 лет достигнут значительный научный прогресс, поэтому сегодня клинически значимые фармакокинетические взаимодействия лекарственных средств можно предусмотреть на основе ограниченного количества хорошо разработанных, механистически основанных исследований in vitro. Основным руководством ЕС является «Guideline on the investigation of drug interactions CPMP/EWP/560/95/Rev. 1 Corr. 2**», которая содержит основные положения, которые были усовершенствованы в последние годы.

В настоящее время такие основные регуляторы как FDA, EMA и PMDA, одобрили использование исследований метаболизма in vitro для оценки потенциала ВДП новых химических веществ, которые планируются к регистрации. В последние годы научный прогресс в этой области был значительным, благодаря сложным моделям in vitro и программам прогнозирования in silico. Кроме того, предполагается, что представленные в рекомендациях положения будут способствовать экспертизе и принятию результатов зарубежных исследований за счет обеспечения широкого понимания общих принципов и определения соответствующих терминов.

Целевая аудитория – фармпроизводители, врачи и пациенты

На кого рассчитаны рекомендации?

Прежде всего, их целевой аудиторией являются фармпредприятия и научные организации, которые занимаются изучением безопасности лекарственных средств. Несмотря на то, что в Украине преобладают генерические препараты, в последнее время все чаще регистрируются новаторские . Это хорошо, поскольку фарминдустрия является важным локомотивом развития государства. Фармацевтическая технология имеет высокий экспортный потенциал, а также высокую прибыльность, а мощная фармпромышленность в современном мире является мощным геополитическим фактором. Владение эффективными технологиями получения лекарств становится одним из важнейших факторов глобального значения, наряду с вооружением, экономической мощностью, ресурсными и другими аспектами.

Где будут обнародованы результаты исследований, кто с ними сможет ознакомиться и с какой целью?

Прежде всего, такая информация будет размещена в инструкции для медицинских работников и листке-вкладыше для пациентов. Это обязательно предусмотрено для всех инновационных препаратов.

Дальнейшее отслеживание их безопасности осуществляется системой фармаконадзора. Согласно «Порядку осуществления надзора за побочными реакциями лекарственных средств, разрешенных к медицинскому применению», сообщение о наличии или отсутствии побочных реакций, в том числе и вследствие ВДП, направляется в ГЭЦ. Там такая информация накапливается, анализируется, в том числе и относительно выявления и оценки рисков лекарственного средства. Результаты анализа становятся основой для принятия соответствующих регуляторных решений, которые обнародуются и доступны медицинской общественности и рядовым гражданам.