«Бессмысленные» лекарства – антисмысловые олигонуклеотиды

«Антисенсы», то есть антисмысловые олигонуклеотиды (antisense oligonucleotides) – новейший класс лекарственных средств, который на сегодняшний день пытаются применять для функционального лечения разнообразных заболеваний (орфанных и не только), которые до недавнего времени считались безнадежно неизлечимыми.

Многие исследователи рассматривают «антисенсы» как эффективный вариант лечения редких и ультраредких заболеваний, учитывая их способность воздействовать на специфические генетические мутации. Тем не менее, увеличение инвестиций в эту область разработок также вызвало опасения по поводу высоких потенциальных затрат, связанных с их выведением на рынок. 

Смысл антисмысловых олигонуклеотидов

«Антисенсы» – это относительно короткие нуклеотидные цепочки (обычно 16-20 пар), вмешивающиеся в процесс кодирования таргетных белков. В самом простом случае эти последовательности связываются с мРНК и блокируют трансляцию белка, не позволяя рибосоме продвигаться кодирующей цепью. Есть и более сложные по конструкции и механизму действия антисмысловые лекарства, но принцип у них один и тот же: повлиять в конечном итоге на образование белка-мишени, задействованного в развитии определенной патологии.

Антисмысловыми эти олигонуклеотиды назвали потому как они комплементарны (следовательно, противоположны по содержанию) целевой последовательности мРНК – смысловой последовательности нуклеотидов, кодирующей белок.

В целом, такие препараты имеют многочисленные преимущества: таргетность, гибкость дизайна, оптимизированные протоколы синтеза, а также жесткий контроль качества на этапе разработки. Впрочем, возникший сначала ажиотаж вокруг открытия и разработки лекарств на основе антисмысловых олигонуклеотидов со временем несколько погас из-за отсутствия клинической эффективности даже при применении в высоких дозах. Однако некоторыми компаниями были приложены невероятные усилия для улучшения биологических характеристик антисенсов, и это повысило их эффективность и дало пациентам с некоторыми тяжелыми заболеваниями шанс на фактически полноценную жизнь.

Первые из первых

Хотя этот класс лекарственных средств придумали еще в конце прошлого века, воплотить идею в жизнь было очень сложно. Поэтому первые антисенсы были либо неудачными, либо как минимум контроверсными.

Первый «антисенс», получивший одобрение регулятора в 1998 году, разработала Ionis Pharmaceuticals. Vitravene (фомивирсен) стал первым препаратом этого класса, который позволили применять для лечения ретинита, вызванного оппортунистической цитомегаловирусной инфекцией, у больных СПИДом. Но впоследствии фомивирсен был добровольно изъят с рынка производителем: ВИЧ-инфекцию научились лечить, и нужды в препарате с достаточно «тяжелым» профилем безопасности уже не было.

Один из наиболее известных «контроверсных» примеров антисмысловых препаратов – Exondys 51 (этеплирсен) от Sarepta, разработанный для лечения мышечной дистрофии Дюшенна, инвалидизирующей болезни, возникающей из-за дефектного гена, кодирующего структурный белок мышечных клеток дистрофин. Понятно, что из-за «орфанности» болезни этот препарат нельзя было исследовать на большой выборке пациентов, и дизайн испытаний не позволял однозначно интерпретировать результаты – а они были, мягко говоря, скромными. Тем не менее, FDA его одобрило, хоть и не сразу и не без сопротивления со стороны ученых – и руководство агентства даже подозревали в коррупции. Сейчас этеплирсен пытается доказать свою пользу в пострегистрационных исследованиях.

Удачный пример

Противоположный пример – Spinraza (нусинерсен), антисмысловой олигонуклеотид от американского специалиста в области неврологии Biogen, разработанный для лечения СМА. Это был первый препарат, доказавший эффективность и безопасность при спинальной мышечной атрофии. И хотя впоследствии у него появились серьезные конкуренты, нусинерсен до сих пор применяется для патогенетической терапии СМА.

Достаточно впечатляющих успехов в развитии лекарств этого класса достигла Alnylam Pharmaceuticals. В частности, она вывела на рынок Onpattro (патисиран) – средство для лечения наследственного транстиретинового амилоидоза с полинейропатией, а также Givlaari (гивосиран) – «антисенс» для лечения острой печеночной порфирии.

Большие надежды

Еще один довольно перспективный вариант с явно оптимистическим будущим – фитусиран, который сначала сконструировала для лечения обоих типов гемофилии Alnylam, а сейчас доводит до ума Sanofi. Поскольку фитусиран имеет небелковую природу, он будет помогать даже пациентам, у которых начали образовываться ингибиторы. Хотя этот антисмысл пока еще не получил одобрения ни на одном из рынков, его уже сейчас можно отнести к победам: этот класс лекарств имеет очень богатую историю провалов — разработка сотен таких молекул была остановлена из-за непреодолимых побочных эффектов или недостаточной неэффективности.

Впрочем, у биотехнологов накапливается все большее количество данных о том, как повысить безопасность и эффективность анти смыслов. Ну, а положительный опыт ряда компаний, упомянутых выше, дает надежду на то, что в ближайшем будущем такого лекарства будет становиться все больше.