Ингибиторы янус-киназ: препараты, управляющие иммунитетом

Сегодня ингибиторы янус-киназ (janus kinases – JAK) занимают особое место среди наиболее перспективных и постоянно совершенствующихся терапевтических агентов. Их действие заключается в регуляции иммунной функции через ингибирование активности цитокинов – медиаторов воспаления, ответственных за развитие аутоиммунных заболеваний.

Действие ингибиторов янус-киназ

Семейство янус-киназ (JAK) включает тирозинкиназы, действующих внутри клетки в качестве преобразователей сигнала через активацию белков семейства факторов транскрипции STAT (signal transducer and activator of transcription).

При активации через JAK белки STAT объединяются и перемещаются в ядро клетки, где могут действовать как факторы транскрипции,

• активируя гены, ответственные за выработку цитокинов и факторов роста,
• влияя на рост клеток и апоптоз
• или регулируя работу других внутриклеточных белков.

К семейству JAK относятся молекулы JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Все члены семейства JAK тем или иным образом вовлечены в работу иммунной системы. Поэтому относительно недавно биотехнологии попытались использовать сигнальный путь JAK/STAT в качестве терапевтической мишени для разработки лекарств, которые можно было бы использовать при различных иммуноопосредованных воспалительных заболеваниях.

Их усилия увенчались успехам – и так в арсенале врачей появились ингибиторы янус-киназ – небольшие молекулы, которые эффективно ингибируют активность этих ферментов, уменьшая взаимодействие JAK/STAT.

Ингибиторы янус-киназ: эффекты и показания

Современные ингибиторы янус-киназ относятся к группе пероральных (реже – топических) таргетных противовоспалительных препаратов, воздействующих на внутриклеточный сигнальный путь JAK/STAT и регулирующих таким образом эффекты различных цитокинов и некоторых других молекул, в частности факторов роста гемопоэза и некоторых гормонов.

Многие из ингибиторов янус-киназ уже доказали свою эффективность при многих трудно поддающихся контролю заболеваниях с неудовлетворенными медицинскими потребностями, как

• ревматоидный артрит (первое показание для препаратов этого класса),
• псориатический артрит,
• полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит,
• миелофиброз,
• язвенный колит,
• системная красная волчанка,
• реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ),
• дерматомиозит,
• истинная полицитемия,
• инверсные угри,
• токсико-аллергический пустулёзный язвенный дерматит,
• псориаз,
• витилиго.

На рынок вышло уже несколько таких препаратов, которые из года в год расширяют список показаний и становятся блокбастерами. Тем временем, в клинических исследованиях проверяется уже более десятка кандидатов этого класса, которые, скорее всего, составят конкуренцию известным брендам.

Уже по таблице заметно, что в последние несколько лет препараты этого класса входят «в моду» в дерматологии: все более активно применяются не только при тяжелых аутоиммунных патологиях, имеющих очень ограниченное число вариантов лечения (витилиго, дерматомиозит, очаговая алопеция), но и при более «тривиальных» проблемах с насыщенным рынком, таких как атопический дерматит.

Есть все основания полагать, что определенные ингибиторы JAK могут расширить возможности терапии различных кожных воспалительных заболеваний и в конечном итоге применяться более эффективно, чем «классические» биопрепараты – самый известный в этом контексте, пожалуй, дупилумаб. Дело в том, что действие биопрепаратов, применяемых в дерматологии, за редким исключением нацелено только на один цитокин (как правило, это какой-то из интерлейкинов).

Еще одним бесспорным «дерматологическим» преимуществом ингибиторов янус-киназ является их небольшой размер: эти молекулы легко проникают в клетку, на их основе вполне реально разработать топические формы.

Другие отличия от биопрепаратов

Все ингибиторы янус-киназ – это низкомолекулярные синтетические препараты. В отличие от биологических препаратов, они предназначены для приема внутрь и не обладают иммуногенностью, т. е. не вызывают образование антител, которые могут нейтрализовать активность белковых молекул и снизить эффективность терапии.

В отличие от биопрепаратов, полностью блокирующих функцию определенного медиатора воспаления, например, интерлейкина-17, ингибиторы янус-киназ модулируют активность различных биоактивных молекул, полная блокада которых может привести к иммунным нарушениям.

Поколения ингибиторов янус-киназ: ключевые различия

Ингибиторы янус-киназ первого поколения, такие как руксолитиниб, барицитиниб, дельгоцитиниб и тофацитиниб, отличаются низкой селективностью, т.е. они ингибируют различные типу JAK-ферментов «без разбору».

Зато ингибиторы янус-киназ второго поколения, такие как ритлецитиниб, деукравацитиниб, упадацитиниб и аброцитиниб, обладают более высокой селективностью и блокируют преимущественно одну молекулу JAK.

Таим образом, более современные лекарства этого класса воздействуют на более узкий спектр цитокинов – следовательно, отличаются более «таргетным» действием и более благоприятным профилем безопасности.

В то же время в ряде клинисследований указано, что избирательность действия ингибиторов янус-киназ относительна и может зависеть от дозы \ его концентрации в крови (указывается, что увеличение концентрации препарата в крови нередко сопровождается снижением его селективности); генетических факторов \ особенностей фармакокинетики. Впрочем, отмечается, что клинической точки зрения более значима сама по себе не селективность ингибиторов янус-киназ, а ее потенциальное влияние на эффективность и безопасность этих лекарств.

Профиль безопасности ингибиторов янус-киназ: распространенные побочные эффекты

Хотя в инструкциях к применению ингибиторов янус-киназ и добавлены так называемые чернорамочные предупреждения, они все же признаются врачами лекарствами с приемлемым соотношением «риск \ польза». Также следует учитывать тот факт, что в большинстве случаев данные по их безопасности получены в исследованиях, проведенных при имунновоспалительных заболеваниях, а они сами по себе являются признанными факторами риска широкого спектра осложнений.

С другой стороны, сам механизм действия препаратов этого класса предполагает развития ряда «побочек», опосредованных снижением функции определенных звеньев иммунитета.

Побочные эффекты в основном чаще всего отмечаются со стороны верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта. Данных, конечно, больше по препаратам первого поколения. Например, сообщалось, что у пациентов, получавших лечение барицитинибом, наблюдался повышенный риск реактивации вируса опоясывающего герпеса – при этом тофацитиниб был связан с развитием инфекции опоясывающего герпеса в 1-3% случаев. Известны также случаи реактивации туберкулеза (при применении как тофацитиниба и барицитиниба).

За десятилетие использование ингибиторов янус-киназ в клинической практике были определены основные факторы риска развития серьезных инфекций:

• пожилой возраст,
• мужской пол,
• лимфопения,
• доза ингибитора JAK,
• лечение кортикостероидами,
• некоторые коморбидные состояния (диабет, ХОБЛ).

Препараты этой группы повышают риск венозных тромбоэмболических осложнений, поэтому их следует применять с осторожностью у пациентов с установленными проблемами свертываемости крови.

Поскольку блокирование JAK2 препятствует эритропоэзу, миелопоэзу и активации тромбоцитов; следовательно, применение таких средств сопряжено с риском развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Руксолитиниб как высокоэффективный ингибитор JAK2 чаще приводит к миелосупрессии, чем другие препараты этого класса.

В то же время воздействие на JAK1 связано с повышением уровней

• общего холестерина,
• липопротеинов низкой плотности (ЛПНП),
• липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)
• и триглицеридов (ТГ)

 – хотя эти показатели возвращаются к нормальным значениям через 1-3 месяца по окончанию лечения ингибиторами янус-киназ.

При использовании ингибиторов JAK1 также можно наблюдать обратимое повышение уровня печеночных ферментов, креатинфосфокиназы и креатинина, которое также возвращаются к норме после прекращения приема препарата.

Блокирование TYK2 может увеличить риск тяжелой кожной инфекции.

Что касается использования ингибиторов янус-киназ в дерматологии, профиль безопасности топических препаратов выше, чем пероральных, за счет минимального системного воздействия. В этом случае наиболее распространенные побочные эффекты возникают со стороны кожи (эритема, гиперпигментация и преходящая угревая сыпь).