Нові стратегії боротьби з гепатитом В: розуміння патогенезу наближує до повної елімінації вірусу

У випадку хронізації інфекція роками зберігається в гепатоцитах, і без функціонального лікування в багатьох пацієнтів з хронічним гепатитом В розвиваються серйозні ускладнення – цироз печінки та гепатоцелюлярна карцинома.

Вирішення проблеми існуючих методів лікування та профілактики гепатиту В

Щеплення проти гепатиту В ефективно захищають від зараження, але потребують ревакцинації й, зрозуміло, не допомагають уже інфікованим людям. На жаль, останніми роками створення нових ліків від хронічного гепатиту В стало настільки дорогою та безнадійною справою, що багато компаній повністю припинили роботу в цьому напрямі.

Проте деякі вчені все ще зберігають ентузіазм. І нещодавно, намагаючись детальніше вивчити етапи інфікування гепатоцитів вірусом гепатиту В (HBV), американські дослідники виявили у HBV вразливість, яка відкриває шлях до розробки нових методів лікування цієї небезпечної інфекції.

Дослідження почалося з випадкового відкриття: виявилося, що для регулювання своєї активності віруси, в тому числі HBV, використовують епігенетичні механізми й задіюють для цього білки, котрі кодуються людською ДНК.

Вивчаючи механізми епігенетичної регуляції патогенів, науковці обрали як «ідеальну модельну систему» HBV і зосередилися на гені в геномі вірусу, що кодує білок під назвою X. Цей протеїн сприяє розвитку продуктивної інфекції в клітинах хазяїна та експресії інших вірусних генів.

Крім того, ген, який кодує білок X, вважається вірусним онкогеном, оскільки протеїн X руйнує білки в клітинах організму хазяїна, що беруть участь у репарації (відновленні ДНК). Тому інфіковані клітини також з більшою ймовірністю накопичують протягом років помилки ДНК, що зрештою призводить до розвитку раку.

Складна упаковка

Як і інші ядерні ДНК вірусів, молекули ковалентно замкненої кільцевої ДНК (кзкДНК) HBV об’єднуються в ядрах інфікованих клітин з нуклеосомами та збираються в структури, подібні до хроматину клітин хазяїна (так звані мініхромосоми). Спостереження показали, що як і в хроматині клітин хазяїна, положення нуклеосом і модифікація гістонів у мініхромосомах можуть відігравати важливу роль у регуляції транскрипції кзкДНК.

Аби краще зрозуміти, як HBV реплікується в клітинах печінки, вчені розробили нову платформу, яка дозволила детально вивчити процеси, що відбуваються в перші години зараження. Для цього вони створили модель мініхромосоми HBV, в якій кзкДНК вірусу поєднувалася з людськими гістонами.

Хоча вважалося, що упаковка ДНК гена в нуклеосоми блокує або сповільнює здатність клітини зчитувати цей ген для створення функціональних білків, таких як білок X, в складних організмах, таких як людський, і в вірусах, які заражають людей, регуляція генів вірусу не завжди інтерпретується так просто.

Як визначили автори нової роботи, для того, щоб вироблявся білок X, ДНК вірусу гепатиту В якраз має бути організована у ДНК-гістонові комплекси, тобто нуклеосоми. (Нуклеосоми схожі на намистини на нитці: нитка є вірусною ДНК, а намистини — це білки-гістони, що «надаються» хазяїном, навколо яких обмотується ДНК. Нуклеосоми слугують будівельним матеріалом хроматину, матеріалу, з якого складаються хромосоми.)

Як з’ясувалося, наявність нуклеосом у вірусному геномі була необхідною умовою для транскрипції РНК, що дає початок синтезу функціонального білка X.

Це відкриття дало повне розуміння регуляції гена Х і запуску інфекції НВV – а також нову мішень для фармакотерапевтичного втручання при гепатиті В: порушивши формування зазначених хроматинових структур, можна заблокувати здатність вірусу запускати й підтримувати інфекцію.

У пошуках ідеального кандидата

Визначивши ціль, дослідники перевірили активність п’яти низькомолекулярних сполук, які мали здатність інгібувати утворення хроматину. З п’яти кандидатів лише один заблокував продукцію білка X у клітинах печінки: це був експериментальний антинеопластичний засіб під назвою CBL137 — кураксинова сполука з підтвердженою протипухлинною активністю.

До цього CBL137 вже перевірявся у клінічних випробуваннях в умовах нейро- та гематологічних пухлин – у нього виявилася унікальна здатність до дестабілізації хроматину.

У низці лабораторних експериментів команда вчених успішно порушила з його допомогою здатність вірусу інфікувати клітини печінки людини. Важливо, що CBL137 спрацював при дуже низьких концентраціях – у багато разів менших, ніж отримували учасники попередніх випробувань.

Наступним кроком буде вивчення безпеки та ефективності CBL137 на моделях тварин, хоча такі випробування обмежені вузьким спектром біологічних видів, які здатен інфікувати HBV.

Втім автори відкриття налаштовані оптимістично. Менше з тим, вони навіть сподіваються, що CBL137 може виявитися таким же корисним для боротьби з іншими ДНК-вірусами, здатними до хроматинізації, такими як герпесвіруси та папіломавіруси.