Нові підходи до лікування хвороби Паркінсона: в центрі уваги – α-синуклеїн

Концепція нейродегенеративних розладів як «захворювань білків» (протеїнопатій) закріпилася в контексті хвороби Паркінсона приблизно два десятиліття тому, хоча гіпотеза агрегації альфа-синуклеїну привернула увагу науковців пізніше.

Складна біологія захворювання: як обиралась мішень для ліків від хвороби Паркінсона

Згідно з вказаною гіпотезою, цей білок, що складається зі 140 амінокислот, неправильно згортається, й призводить до його аномальної агрегації. В процесі утворюються різні види агрегатів альфа-синуклеїну, включаючи олігомери, протофібрили та фібрили – всі вони токсичні для нейронів і спричиняють їхню загибель. Ці проміжні продукти запускають патологічний каскад, ключовими ланцюгами якого є:

• мітохондріальна дисфункція;
• нейрозапалення;
• деформація нейронів;
• та ферроптоз (залізозалежний тип програмованої загибелі клітин).

Ці чинники порушують синаптичну передачу, цілісність мембран та функції органел, як і гематоенцефалічного барʼєра, зрештою призводячи до загибелі дофамінергічних нейронів.

Мітохондрії, основне джерело реактивних форм кисню в клітинах, особливо вразливі до дії конформацій α-синуклеїну. Агрегація α-синуклеїну порушує численні внутрішньоклітинні процеси, що призводить до серйозної дисфункції внутрішньоклітинного транспорту. Альфа-синуклеїнові агрегати поширюються на кшталт пріонів, що, зрештою, призводить до повсюдного відкладення цих патологічних білків у головному мозку.

Хоча на сьогодні зусилля боротьби з хворобою Паркінсона шляхом «очищення» мозку від нейротоксичного альфа-синуклеїну виглядають не дуже вражаючими з точки зору терапевтичної ефективності, гравці фармгалузі не здаються. Цю наполегливість можна відзначити за кількістю подібних проєктів, над якими працюють як невеликі біотехнологічні компанії, так і фармгіганти.

Цинпанемаб (Biogen/Neurimmune)

На жаль, всесвітньо відомому фахівцю в галузі неврології Biogen не вдалося просунутися з цинпанемабом (BIIB054), ліцензованим у швейцарської компанії Neurimmune, далі середньої стадії розвитку.

BIIB054 – моноклональне антитіло, як й інші в цьому переліку, таргетоване проти альфа-синуклеїну, не змогло продемонструвати суттєвих покращень за шкалою MDS-UPDRS у дослідженні II фази, тому у 2021 році американська фармкомпанія вирішила припинити його подальшу розробку.

Схоже, Biogen повністю розчарувалася в альфа-синуклеїновому підході: наразі компанія розвиває ще три проєкти від паркінсонізму, проте жоден з них не націлюється на злощасний білок.

Прасінезумаб (Roche/Prothena Biosciences)

Сподіваючись вилікувати хворобу Паркінсона, ірландська Prothena Biosciences спільно з фармгігантом Roche випробовує прасінезумаб (RG7935) – гуманізоване моноклональне антитіло, яке здатне звʼязуватися з агрегатами α-синуклеїну, а також з його мономерами та проміжними олігомерами. Дію прасінезумабу перевірили у фазі 2 подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого клінічного дослідження PASADENA.

Хоча кандидат не досягнув первинної кінцевої точки, потім зʼясувалося, що поліпшення він все ж забезпечує, й вони повʼязані здебільшого з моторними функціями. Так, річний курс лікування експериментальним антитілом забезпечив 35-відсоткове (порівняно з плацебо) стримування прогресування моторних порушень. При цьому уповільнення погіршень відзначалося здебільшого в пацієнтів зі швидким прогресуванням хвороби Паркінсона.

Настільки ж неоднозначні результати цей препарат продемонстрував і в наступному дослідженні, фази IIb. Проте цей актив і досі фігурує в портфелі розробок Roche.

Мінзасолмін і UCB7853(UCB/Novartis)

Декілька років тому UCB уклала з Novartis угоду про спільну розробку та комерціалізацію двох активів, створених для лікування паркінсонізму. Обидва кандидати бельгійської компанії таргетовані на альфа-синуклеїн.

Перший, мінзасолмін (UCB0599), низькомолекулярний інгібітор агрегацій альфа-синуклеїну, спочатку виглядав дуже обнадійливо, передусім з огляду на його здатність проникати через гематоенцефалічний барʼєр. Однак наприкінці минулого року UCB повідомила про його невдачу в дослідженні фази IIa: ця пептидоміметична молекула провалила всі кінцеві точки, не забезпечивши уповільнень прогресування паркінсонізму. Випробування припинили, хоча подальша доля мінзасолміну наразі невідома.

Інший кандидат, UCB7853, являє собою «традиційне» моноклональне антитіло проти альфа-синуклеїну. Він випробовувався в дослідженні ранньої стадії, яке вже закінчилося, проте станом на 2025 рік його результати ще не були оприлюднені.

Ексидавнемаб (BioArctic)

У 2018 році AbbVie ліцензувала в BioArctic гуманізоване моноклональне антитіло ексідавнемаб (BAN0805), таргетоване на конформації альфа-синуклеїну. Як стверджувалося, воно відзначалося високою афінністю та селективністю, проте, не завершивши випробування першої фази, AbbVie вийшла з партнерства з BioArctic, яка стала самостійно розвивати цей кандидат. Наразі він не дійшов до досліджень другої фази. При цьому шведська компанія розвиває ще три схожі кандидати, таргетовані на той самий альфа-синулеїн – жоден з них не дійшов до клінічної стадії розробки.

Бунтанетап (посіфен) від Annovis Bio

А от американська группа Annovis Bio вдалася до більш креативного підходу: її низькомолекулярний препарат бунтанетап (посіфен) націлюється відразу на три нейротоксичні протеїни — бета-амілоїд, альфа-синуклеїн і тау-білок. Відомо, що кожен з цієї трійці порушує транспорт нейромедіаторів та нейротрофічних факторів та уповільнює синаптичну передачу, тим самим погіршуючи вищу нервову діяльність в цілому.

Наразі бунтанетап досягнув останньої стадії розвитку, причому не тільки при паркінсонізмі, а й при хворобі Альцгеймера. В першому випадку, як стверджує компанія, він повністю зупинив (!) зниження когнітивних функцій у пацієнтів зі стажем хвороби Паркінсона понад три роки.

ACI-7104.056 (AC Immune)

Швейцарська компанія AC Immune теж повірила в альфа-синуклеїнову гіпотезу, тому придбала у 2021 році експериментальний препарат, відомий сьогодні як ACI-7104.056. Він теж відрізняється від більшості кандидатів у цьому переліку.

ACI-7104.056 – своєрідна вакцина, пептид з восьми амінокислот, який індукує специфічні проти α-синуклеїну антитіла. При цьому ACI-7104.056 була сконструйована таким чином, щоб стимулювати В-клітинну відповідь, але не провокувати аутореактивну мобілізацію Т-клітин, яка може викликати непотрібні нейрозапальні реакції.

У 2023-му AC Immune запустила випробування II фази з оцінки цієї вакцини, й у 2024 році з’явилися його перші проміжні результати, згідно з якими ACI-7104.056 продемонструвала прийнятний профіль безпеки. Невдовзі мають бути оприлюднені дані про її імуногенність.