10 років імунотерапії раку: Keytruda, Opdivo та інші препарати, які змінили онкологію

Десятиліттями основним методом лікування раку була хіміотерапія, яка зупиняє ріст пухлини, по суті, отруюючи клітини, які аномально швидко діляться. Але «хімія» також впливає на здорові клітини, що призводить до важких побічних ефектів.

Величезний крок вперед був зроблений на межі століть, коли почали розроблятися більш точні терапевтичні засоби, серед яких – моноклональні антитіла, що посилюють природну протипухлинну імунну відповідь. Ці препарати нового класу інгібіторів контрольних точок блокували здатність пухлин уникати імунного нагляду. Проте шлях до розуміння ролі імунної системи в подоланні раку був довгим, і результати десятиліть досліджень вдалося втілити у життя буквально вчора.

Перші від початку

Keytruda (пембролізумаб) від Merck & Co. був першим інгібітором PD1, схваленим у США – він отримав від FDA добро на застосування 10 років тому. Початкове схвалення пембролізумабу було нішевим – його дозволили застосовувати для лікування людей з неоперабельною меланомою, яку не можна було стримувати за допомогою інших ліків.

Схоже за механізмом дії антитіло Opdivo, розроблене Bristol Myers Squibb, було зареєстроване через кілька місяців Keytruda. Нині ці інгібітори контрольних точок «обросли» десятками показань і застосовуються при різних типах пухлин у різноманітних схемах терапії.

Відтоді крім Keytruda та Opdivo на західний ринок вийшли ще до десятка препаратів, які блокують сигнальний білок PD1 і на сьогодні застосовуються для лікування мільйонів онкопацієнтів.

Варто зазначити, що розроблений у той час інший тип моноклональних антитіл, інгібітори CTLA4, який змушує Т-клітини активніше знаходити та знищувати пухлинні клітини, не набув такої популярності, як інгібітори PD1.

Долучаючись до лідерів

Оскільки дві згадані вище компанії змагалися за першість на ринку, вони прагнули поєднати свої нові онкопрепарати з іншими, щоб покращити ефективність лікування. Merck зосередилася на поєднанні Keytruda з хіміотерапевтичними засобами, тоді як Bristol Myers почала перевіряти Opdivo як з іншим своїм моноклональним антитілом, Yervoy (іпілумаб – інгібітор CTLA4), так і з хіміотерапією.

Розширення показань пембролізомабу та ніволомабу спочатку стосувалося невиліковних форм раку, й лише зовсім недавно ці дві компанії зосередилися на ранніх стадіях захворювання. Дослідження показали, що імунотерапія раку допомагає зменшити розмір пухлин на ранній стадії, щоб потім їх можна було простіше видалити хірургічним шляхом. Зараз ці препарати також використовуються як у підтримуючих режимах, які допомагають запобігти рецидиву захворювання.

Наразі Keytruda було застосовано для лікування 2,5 мільйона людей у всьому світі. Згідно з підрахунками Merck, цей препарат наразі проходить 1600 клінічних досліджень. Загалом компанія витратила на розробку Keytruda 46 мільярдів доларів США та планує інвестувати ще 20 мільярдів доларів США до 2030 року.

Для порівняння, Opdivo використовувався для лікування 1,8 мільйона людей і був перевірений у 500 випробуваннях.

Клінічні (і комерційні) успіхи Merck & Co. та Bristol Myers Squibb викликали щось на кшталт золотої лихоманки серед інших великих фармацевтичних компаній. Свої моноклональні антитіла створили та почали перевіряти Roche (Tecentriq), Merck KGaA, (Bavencio) AstraZeneca (Imfinzi), Regeneron (Libtayo), GSK (Jemperli) та інші фармвиробники.

За останні десять років було розпочато сотні клінічних досліджень з оцінки схем терапії з інгібіторами контрольних точок, при цьому ще десятки подібних імуноонкологічних засобів розробляються і випробовуються китайськими компаніями – проте вони не потрапляють на західний ринок.

Виснаження потенціалу

Інгібітори PD1, безсумнівно, покращили результати лікування більшості форм раку. Успіх засобів імунотерапії раку також встановив високий стандарт лікування онкозахворювань, і за останні роки фармвиробники й дослідники витратили мільярди доларів, щоб його перевершити – та цієї мети вони поки не досягли. Ні препарати клітинної терапії, ні кіназні інгібітори, ні інші таргетні ліки (в тому числі націлені на білки-інгібітори контрольних точок) не змогли охопити таку цільову аудиторію, яку змогли залучити інгібітори PD1 (особливо перші два з них).

Тож Merck – як піонер у цій галузі – не бачить свого майбутнього в засобах імунотерапії раку.

«Ми не кажемо: «Давайте винайдемо наступну Keytruda». Більшість того, що ми розглядаємо, — це дуже специфічні методи лікування», — пояснив позицію компанії її СЕО Роб Девіс на ASCO-2024.

На відміну від Merck, Bristol Myers Squibb все ще робить ставку на імуноонкологію, хоча планує вдало комбінувати свої інгібітори контрольних точок, у тому числі з радіофармпрепаратами – новим трендом у галузі лікування раку.

Головний комерційний директор Bristol Myers Squibb Адам Ленковскі впевнений, що ефективне використання власної імунної системи пацієнта для боротьби зі злоякісними пухлинами дає можливість отримати стійкий і довгостроковий результат щодо виживаності.

Напевне, як і за всю історію фармгалузі, більш досвідчені гравці виживуть і процвітатимуть — й можливо з часом їм вдасться подолати стагнацію розробок в галузі імунотерапії раку.